婴幼儿配方奶粉临床试验

1. 样本量：母乳组72例，配方奶组144例，市售配方奶亚组72例，Friso配方奶亚组各72例，每家医院各36例（男婴18例，女婴18例）。
2. 观察期：观察期将维持12周。 母乳组的婴儿在纳入前和试验过程中以母乳喂养。 在配方奶组中，如果受试者在入组前用其他配方奶喂养而不是市售配方奶粉和 Friso 配方奶粉，则需要不超过 2 周的洗脱期。
3. 随机方法：在市售配方奶粉亚组和美素速溶配方奶粉亚组中，随机纳入婴儿。 《中华循证儿科学杂志》编辑部在六个试验中心生成随机分配序列，选择纳入婴儿并将其姓名、性别、父母姓名和电话等信息报告给《中华循证儿科杂志》编辑部微信循证儿科学。 然后获取分组信息，将经过测试的市售配方奶粉和美素奶粉据此分发给婴儿。
4. 母乳组匹配：选择纯母乳喂养的婴儿。 婴儿性别和乳房体重（±5%）与牛奶喂养组市售配方奶粉亚组和Friso配方奶粉亚组相匹配。
5. 盲法：受试者、医生和护士知道给出的是哪种配方。 负责评估大便性状和红液分泌物以及数据分析的人员对分组信息视而不见。

6. 数据记录、监测和管理 6.1 数据记录 6.1.1 原始记录：受试者随访护理卡为本次临床试验的原始档案，一式两份。 医院留存一份。 原始记录应具有可追溯性。 每位研究者必须严格遵循GCP原则，确保将任何观察和发现记录在随访护理卡和病例报告表（CRF）中，所有数据一致，不允许任意更改。 如需更正，不得更改原始记录，研究者只能补充说明并说明原因，更正处需由更正者签字并注明日期。

   6.1.2 病例报告表（CRF）：每份一式三份，送达申办者、主要临床研究机构和参与临床研究机构。 根据GCP的原则，为了保证隐私，受试者姓名不得出现。 受试者姓名必须填写在首字母中。

   所有选择“□”的选项都会被标记为“×”。 某些检查项目因故未检查或遗漏的，应填写：未检查。 具体配方用量不详的，应填写：未知。 填写数字时，请全部填写□。 如果数字不够，则应在右侧填写。 如果左侧为空，则用 0 填充。不允许空项或缺失项。 研究人员必须确保所有数据必须与原始记录一致。

   如有修改，研究者应在原始记录正文中间画一条横线，旁注修改，然后签上修改者的姓名和日期。 他不得涂抹或覆盖原始记录。

   6.1.3 受试者监护人资料记录：按照设计的CRF图表中的项目及其定义进行记录。

   6.1.4 极值原则：数据偏离明显或超出临床可接受范围，必须进行验证。 临床医生必须作出必要的指示。

   6.1.5 资料登记保存：每次随访结束后，研究者应及时在病例报告单上记录所需信息。 每个受试者观察期结束后，研究者应在7天内将原始记录中的相关信息以数据的形式准确记录在CRF中。 CRF、知情同意书等文件由项目负责人审核并签字后，保存在单位档案室。 发现问题应及时处理并记录。

   6.2 数据监查中华循证儿科学杂志编委会负责临床试验的数据监查工作。 CJEBP将在试验中期和试验后期定期向FrieslandCampina提供临床试验的数据监测。 试验期间，CJEBP将对6个研究中心的执业质量至少进行一次调查，不提前通知。 监测对象包括儿童保健医生、护士和参加本试验的对象的监护人。

   6.2.1 儿童保健医生：监控向受试者监护人解释研究和签署知情同意书的质量；分布随机；准确测量身长、体重、头围；肠道不耐受的判断；记录大便次数、大便图片和眼分泌物。

   6.2.2护士：电机测量设备的准确性；测量方法的正确性；数据记录的正确性（2次测量的平均值）；试用配方的管理（接收时间、审核、分发对象、日期和签名、回收对象、日期、剩余配方的数量和签名）。

   6.2.3本试验受试者监护人：随机抽查1-2名监护人，调查是否存在混合喂养或与其他品牌配方奶混合喂养；试用配方的使用；随访的规律性；拍摄新鲜粪便和眼部分泌物的照片。

   6.3 数据管理 6.3.1 微信客户端的搭建、测试和数据录入：根据CRF项目，管理员将建立微信客户端，测试和修改该客户端，确保该客户端无误后录入数据。 每个医院的研究人员在完成一个病例观察测量的当天通过微信客户端将测量数据上传给管理人员。 为保证数据的准确性，管理员应将微信客户端上传的数据与原始CRF进行比对。 受试者监护人在随访时间的3点通过微信客户端将大便性状和眼分泌物照片上传给管理员。

   6.3.2 疑点的产生与修正、质控（QC）与数据库关停：数据录入与比对完成后，数据管理员将根据临床试验方案的要求验证数据的可靠性、完整性和准确性。 如果他发现内容丢失或逻辑矛盾或填写错误或不确定的数据，临床监查员将其以数据问题表（DQF）的形式发送给临床试验中心。 研究人员将尽快给出问题的答案并回复。 数据管理员将根据研究人员的回答修改、确认和更正数据。 解决所有问题后，质量控制人员将根据QC计划检查数据库质量。 然后他会在检查后关闭数据库。

   6.3.3 数据盲查、锁定、传输：数据管理员提交数据管理报告，要求召开由主要研究者、统计分析员、数据管理员、监查员、申办者参加的数据盲查会议。 盲查资料，会后签署盲查资料决议，锁入数据库；锁定的数据将由统计分析人员进行分析。

7. 7 统计分析 7.1 一般原则：所有的统计检验必须是双侧检验，P<0.05 被认为是所有检验具有统计学差异。 均值、中值、标准差、最大值、最小值、25%和75%五分位数用于测量数据的统计描述。 计数数据或水平数据用频率（百分比）来描述。

   SAS9.1.3 使用统计软件进行统计分析。 7.2 漏例分析：列出包含、完成和脱落的例数。 损失率和组间比较应采用卡方检验和Fisher精确概率法进行分析。

   7.3 有效性评价：指标测量数据（4、8、12周身高、体重、头围增长率，排便频率）先进行正态性检验分析。 如果数据符合正态分布，配方奶组（市售配方奶粉亚组和美素美素配方奶粉亚组）与母乳组的比较应采用单因素方差分析法进行分析。 LSD 方法用于多重比较。 如果数据不符合正态分布，则使用 Wilcoxon Rank-Sum 检验。 显着性水平为 α=0.05（双尾）。 指标频率数据（第4、8、12周便秘发生率、眼分泌物）记录为例数或百分比。 如果理论频率 <5 或总观测频率 <30，则使用 Fisher 精确概率法；否则使用卡方检验。 显着性水平为 α=0.05（双尾）。

8. 质量控制 应在所有研究过程中建立标准化的操作程序。

   8.1 研究机构资质：研究机构必须是具有婴儿健康检查资质的社区卫生服务中心。

   8.2 研究人员资质：研究人员需经过GCP培训，并在高级专业人员的指导下工作。

   8.3 试验质量控制措施： ①临床试验开始前，研究者（含护士）必须接受身高、体重、头围测量培训； ②每天测量前检查测量床。 研究人员必须将塑料软尺上的刻度与标准钢尺上的刻度进行比较，如果误差 >0.1 厘米，则更换塑料软尺。 ③粪便和眼睛的图片由2名专家在不知情的情况下独立评分。 ④专人负责实验配方，锁柜，常温避光保存。 剩余的实验配方将单独存放，登记编号。 试验结束后，将剩余的试验配方送回申办方。⑤监控： 监查员由申办者指定，保证受试者在试验期间的利益。 试验记录和数据报告必须真实、准确、完整和正确，确保试验必须符合批准的计划和相关法律。

9. 9 不良事件的定义和处理 1 不良事件的定义：不良事件是指临床研究中的患者或受试者接受受试品后发生的，与受试品不一定存在因果关系的事件。 不良事件是研究过程中发生的疾病或体征或症状（包括异常的实验室检查结果）。 不良事件可以是严重的或不严重的，可能会或可能不会导致受试者退出研究。 必须记录所有不良事件，并评估产品与产品之间的关系。

9.2 不良事件信息收集：研究者必须了解并记录不良事件的以下信息：受试者和日期、事件描述、报告来源、疑似产品、持续时间、频率、程度、严重程度、采取的措施、结果和并发症，与被测产品的关系。

9.3 不良反应程度： 轻度：症状不明显，对健康危害轻微。 中：症状明显，但可以耐受，无需立即治疗。 严重：难以忍受。

9.4 不良事件的严重程度：严重不良事件是指在任一剂量下出现的下列不良事件：导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院时间、导致永久性或显着残疾和功能丧失、先天性异常或出生缺陷，或其他重大医疗事件。 不严重：那些不能定义为严重不良事件的事件不是严重事件。

9.5 意外或预期的严重不良事件：研究人员必须评估不良事件是否会发生。 期望由医疗安全官根据当前知识和现有产品信息进行评估。 意外不良事件是指性质、严重程度、发生频率与研究条件和（或）产品信息不一致的不良事件。

所有与受试产品相关的疑似不良事件，以及预计不严重的严重不良事件均被视为SUSARs（可疑的意外严重不良事件）。 SUSAR 需要在很短的时间内向管理当局或独立的伦理委员会报告。

根据国家食品药品监督管理总局不良反应报告和药品监管规定，任何药品出现新的或严重的不良反应必须在15天内报告，死亡病例必须立即报告。 传真：+86-10-67184591，邮箱：report@adr.gov.cn。

9.6 与受试品的关系：医疗机构按照以下标准评价不良事件与受试品的关系。 ①无关：有证据证明不良事件是由其他原因引起的。 例如，不良事件明显由疾病引起，不良事件与药物的作用或不良反应一致，或者不良事件在使用受试产品研究前已经存在。 ②不太可能相关：似乎与受试产品的使用有时间关系，但不良事件的发生可以用其他原因解释。 ③可能相关：似乎与受试产品的使用有时间关系，不良事件似乎与产品有因果关系。 ④肯定相关：似乎与受试产品的使用有时间关系，没有其他原因可以解释不良事件的发生。 停止使用受检产品后不良事件会减少或消失，使用受检产品后症状会再次出现。

9.7 报告与记录： ①严重不良事件：无论事件是否与受试产品有关，必须在24小时内以传真或扫描方式通知临床安全管理人员。 首次报告时，或每次SAE需要修改时，研究人员需要在eCRF中完成严重不良事件电子表格，电子表格将自动以邮件形式发送至临床安全经理xt211311@aliyun.com。 所有严重不良事件也需要在 eCRF 电子表格严重程度栏中选择“严重”。 ②非严重不良事件：所有非严重不良事件都必须记录在eCRF的不良事件页面上。

9.8 随访：应对所有严重不良事件进行随访，直至事件结果。 研究者需要在24小时内将任何随访信息告知临床安全经理，如诊断变化、结果、缓解日期、治疗终止等。

如果研究终止后严重不良事件持续存在，则需要进行随访。 此外，当发生不良事件时，如需进一步评估不良事件与受试产品的因果关系，则必须将所有检查和实验室结果记录在病例报告表或附件中。 在最后一次使用研究产品后的30天内，SAE也需要在24小时内以同样的方式报告。

9.9 告知：申办者负责受试产品的安全性评价。 申办者必须及时通知所有研究人员、观察医院和监管机构任何可能影响受试者安全、影响研究进程、改变伦理委员会批准或同意继续研究的态度的发现。

9.10 报告：申办者必须加快向所有研究者、观察医院、IRB(S)/IEC(s)和管理当局（如有必要）报告所有严重和可疑的意外严重不良反应（SUSAR）。

该加速报告需要符合适用的监管要求和 ICH 临床安全数据管理指南：加速报告标准。

保荐人应根据适用的监管要求，向管理当局提交所有最新的安全进展和阶段性报告