Klinisk forsøg med modermælkserstatning

1. Prøvestørrelse: Tooghalvfjerds tilfælde vil blive indskrevet i modermælksgruppen, 144 tilfælde i modermælksgruppen, 72 tilfælde hver i kommercielt tilgængelig modermælkserstatningsundergruppe og Friso-modermælksundergruppen med 36 tilfælde hver på hvert hospital (18 mandlige spædbørn og 18 kvindelige spædbørn).
2. Observationsperiode: Observationsperioden vil opretholde 12 uger. Spædbørn i modermælksgruppen fodres med modermælk før inklusion og under forsøgsprocessen. I grupperne med modermælkserstatning, hvis forsøgspersoner blev fodret med anden modermælkserstatning i stedet for kommercielt tilgængelig modermælkserstatning og Friso-blanding før inklusion, er en udvaskningsperiode på højst 2 uger nødvendig.
3. Tilfældig metode: I kommercielt tilgængelig modermælkserstatning undergruppe og Friso modermælkserstatning undergruppe, vil spædbørn blive inkluderet tilfældigt. Tilfældig tildelingssekvens genereres i seks forsøgscentre af den redaktionelle afdeling af Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, inkluderede spædbørn vælges, og deres oplysninger, herunder navn, køn, deres forældres navn og telefon, rapporteres til redaktionen af ​​Chinese Journal of Evidensbaseret pædiatri via WeChat. Derefter indhentes information om gruppeinddeling, og den testede kommercielt tilgængelige modermælkserstatning og Friso-erstatning gives til spædbørn i overensstemmelse hermed.
4. Match af modermælksgruppen: Spædbørn med ren modermælk vil blive valgt. Spædbørns køn og kropsvægt (±5%) af brystet matchede med mælkefodret gruppe kommercielt tilgængelig modermælkserstatning undergruppe og Friso modermælkserstatning undergruppe.
5. Blindmetode: Forsøgspersoner, læger og sygeplejersker ved, hvilken formel der gives. Personale, der er ansvarlige for vurdering af afføringskarakter og ery-sekretion, og dataanalyse, er blinde for oplysningerne om gruppeopdeling.

6. Dataregistreringer, overvågning og forvaltning 6.1 Dataregistreringer 6.1.1 Originale optegnelser: Forsøgspersonernes opfølgningskort er originale filer i dette kliniske forsøg, som er i to kopier. Ét eksemplar skal gemmes på hospitalet. Originale optegnelser skal kunne spores. Hver forsker skal nøje følge princippet om GCP og sikre, at han vil registrere enhver observation og opdagelse i opfølgningsplejekortet og case-rapportformularen (CRF), alle data er konsistente, ingen valgfrie ændringer er tilladt. Hvis der er behov for en rettelse, må den originale post ikke ændres, forskere kan kun tilføje ekstra beskrivelser og forklare årsagen, rettelsen skal underskrives og dateres af forskere, der laver den.

   6.1.2 Sagsrapportformular (CRF): Hver i tre eksemplarer vil den blive leveret til sponsorer, hovedinstitutioner for klinisk forskning og deltagende institutioner for klinisk forskning. I henhold til GCP-princippet bør forsøgspersoners navn ikke vises for at sikre deres privatliv. Emnernes navn skal udfyldes i initialerne.

   Alle valgene "□" vil være markeret med "×". Hvis nogle inspektionspunkter ikke er undersøgt eller mangler af en eller anden grund, skal det udfyldes: ikke undersøgt. Hvis den specifikke formeldosis er ukendt, skal den udfyldes: ukendt. Når tallene er udfyldt, skal det udfyldes alle □. Hvis cifre ikke er nok, skal det udfyldes på højre side. Hvis venstre side er tom, skal den udfyldes med 0. Ingen null termer eller manglende elementer er tilladt. Forskere skal sikre, at alle data skal være i overensstemmelse med den originale registrering.

   Hvis der ændres, skal forskerne tegne en vandret streg i midten af ​​den oprindelige posttekst, notere for at ændre og derefter underskrive modifikatorens navn og dato. Han må ikke smøre eller dække den originale journal.

   6.1.3 Dataregistrering af forsøgspersoners værge: Det skal registreres i henhold til emnerne og deres definitioner i det designede CRF-diagram.

   6.1.4 Ekstremprincipper: Data, der afviger væsentligt eller uden for det acceptable område klinisk, skal verificeres. Kliniske læger skal lave de nødvendige instruktioner.

   6.1.5 Dataregistrering og -bevaring: Hver gang efter opfølgningsbesøget bør forskerne registrere de nødvendige oplysninger i caserapporten rettidigt. Efter afslutningen af ​​hver enkelt forsøgspersons observerede periode bør forskere nøjagtigt registrere relevant information fra originale optegnelser i form af data i CRF inden for 7 dage. CRF, informeret samtykke og andre dokumenter skal undersøges og underskrives af projektlederen og derefter gemmes i institutionens arkivkontor. Hvis der findes et problem, skal det behandles rettidigt og registreres.

   6.2 Dataovervågning Redaktionen for Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics vil være ansvarlig for dataovervågning af det kliniske forsøg. CJEBP vil levere datamonitorering af det kliniske forsøg til FrieslandCampina regelmæssigt i midten af ​​forsøgsstadiet og senere forsøgsstadiet. I løbet af forsøget vil CJEBP undersøge 6 forskningscentre for deres praksiskvalitet mindst én gang uden nogen meddelelse på forhånd. Overvågningsemnerne omfatter børnepasningslæger, sygeplejersker og værger for forsøgspersoner, der er tilmeldt dette forsøg.

   6.2.1 Børnepasningslæger: Overvåg kvaliteten af ​​at forklare forskningen til forsøgspersoners værger og underskrivelsen af ​​informeret samtykke; Tilfældig distribution; Den nøjagtige måling af kropslængde, vægt og hovedomkreds; bedømmelse af tarmintolerance; registrering af afføringsfrekvens, billeder af afføring og øjensekret.

   6.2.2 Sygeplejersker: motorer måleudstyrets nøjagtighed; korrektheden af ​​målemetoden; rigtigheden af ​​dataregistrering (middelværdi af 2 målinger); håndtering af forsøgsformel (modtagelsestidspunkt, kontrol, distributionsfag, dato og underskrift, genbrugsemner, dato, mængde af restformlen og underskrift).

   6.2.3 Værger for forsøgspersoner, der er indskrevet i dette forsøg: inspicer tilfældigt 1-2 værger, undersøg, om der findes blandet fodring eller blandet med fodring af andre mærker; brugen af ​​prøveformel; regelmæssighed af opfølgningsbesøg; at tage billeder af frisk afføring og øjensekret.

   6.3 Datastyring 6.3.1 Opbygning, test og dataindtastning af WeChat-klient: Ifølge CRF's projekt vil administratorer etablere WeChat-klient, teste og ændre denne klient og indtaste data efter at have sikret denne klients nøjagtighed. Hver forsker på hvert hospital uploader de målte data til administratorer af WeChat-klienten den dag, han afslutter én case-observation og måling. For at sikre nøjagtigheden af ​​dataene bør administratorer sammenligne data uploadet af WeChat-klient med den originale CRF. Forsøgspersoners værger vil uploade billeder af afføringskarakter og øjensekretion til administratorer af WeChat-klienten på 3 tidspunkter for opfølgning.

   6.3.2 Generering og korrektion af tvivl, kvalitetskontrol (QC) og nedlukning af database: Efter at have gennemført datainput og sammenligning, vil dataadministratorer verificere pålideligheden, integriteten og nøjagtigheden af ​​data i overensstemmelse med kravene i klinisk forsøgsskema. Hvis han finder tab af indhold eller logisk modsigelse eller udfyldning af forkerte eller usikre data, vil kliniske monitorer sende dem til kliniske forsøgscentre i form af dataspørgsmålstabel (DQF). Forskere vil give svar på spørgsmål så hurtigt som muligt og svare. Dataadministratorer vil ændre, bekræfte og rette data i henhold til forskernes svar. Efter at have løst alle problemer, vil kvalitetskontrolpersonale kontrollere kvaliteten af ​​databasen i henhold til QC-planen. Så vil han lukke databasen efter kontrol.

   6.3.3 Datatjek, lås og transmitter blindt: Dataadministratorer indsender datastyringsrapporter og kræver et møde om datatjek med blindt deltagelse af hovedefterforsker, statistisk analytiker, dataadministratorer, monitorer og sponsorer. Tjek data blindt, underskriv blindt data-tjek beslutning efter møde, lås databasen; låste data vil blive analyseret af personale i statistisk analyse.

7. Statistisk analyse 7.1 Generelle principper: Alle de statistiske test skal være tosidede test, P<0,05 anses for at være statistisk signifikant forskel for alle test. Middel, median, standardafvigelse, maksimum, minimum, 25 % og 75 % kvintil bruges til statistisk beskrivelse af måledata. Tælledata eller niveaudata er beskrevet efter frekvens ( procent).

   SAS9.1.3 statistisk software bruges til statistisk analyse. 7.2 Analyse af manglende sager: List sager antal inklusion, afslutning og frafald. Tabsrate og sammenligning mellem grupper bør analyseres ved Chi-square test og Fishers eksakte sandsynlighedsmetode.

   7.3 Evaluering af effektivitet: Måledata for indekser (væksthastighed af højde, vægt og hovedomkreds ved 4,8,12 uger, deficeringsfrekvens) bør først analyseres ved normalitetstest. Hvis data stemmer overens med normalfordelingen, bør sammenligningen mellem modermælksgruppen (kommercielt tilgængelig modermælkserstatningsundergruppe og Friso-formelmælksgruppen) og modermælksgruppen analyseres ved envejs ANOVA-metoden. LSD-metoden bruges til flere sammenligninger. Hvis data ikke er i overensstemmelse med normalfordelingen, anvendes Wilcoxon Rank-Sum test. Et signifikansniveau er α=0,05 (two-tailed). Frekvensdata for indekser (forekomst af obstipation ved 4,8,12 uger, øjensekretion) registreres som tilfælde eller procent. Hvis teoretisk frekvens <5 eller total observeret frekvens <30, anvendes Fishers eksakte sandsynlighedsmetode; ellers anvendes Chi-square test. Et signifikansniveau er α=0,05 (two-tailed).

8. Kvalitetskontrol Standardiserede driftsprocedurer bør etableres i alle forskningsprocesser.

   8.1 Forskningsinstitutionens kvalifikation: Forskningsinstitutionen skal være kommunale sundhedscentre, der er kvalificeret til babysund kontrol.

   8.2 Kvalificering af forskere: Forskerne har brug for GCP-træning og arbejder under vejledning af seniorprofessionelle.

   8.3 Forsøgs kvalitetskontrolforanstaltninger: ①Før starten af ​​kliniske forsøg skal forskere (inklusive sygeplejersker) modtage træning i måling af højde, vægt og hovedomkreds; ②Tjek måleseng før måling hver dag. Forskere skal sammenligne skala på plastisk fleksibel regel med standard stålline og ændre plastisk fleksibel, hvis fejl >0,1 cm. ③Billederne af afføringen og øjnene vil blive uafhængigt bedømt af 2 specialister på betingelse af, at de ikke kender gruppen. ④ Specialisten skal være ansvarlig for eksperimentel formel, tæller låst, opbevaring ved stuetemperatur væk fra lys. Den resterende eksperimentelle formel vil blive gemt separat, registreringsnummer. Ved afslutningen af ​​forsøget vil den resterende eksperimentelle formel blive sendt tilbage til sponsor.⑤ Overvåg: Monitor vil blive udpeget af sponsor, hvilket sikrer forsøgspersonernes interesser under prøveperioden. Prøveregistrering og datarapport skal være sande, nøjagtige, fuldstændige og korrekte, hvilket sikrer, at forsøget skal overholde både godkendt plan og relevante love.

9. Definition og håndtering af uønskede hændelser 9.1 Definition af uønskede hændelser: Uønskede hændelser defineres som dem, der opstår efter at en patient eller et forsøgsperson i en klinisk undersøgelse har modtaget et testet produkt, hændelsen har ikke nødvendigvis en årsagssammenhæng med testprodukterne. Bivirkninger er de sygdomme eller tegn eller symptomer, der opstår i løbet af undersøgelsen (herunder unormale laboratoriefund). Uønskede hændelser kan være alvorlige eller ikke alvorlige, kan eller kan ikke få forsøgspersonerne til at trække sig fra undersøgelsen. Alle uønskede hændelser skal registreres, og forholdet mellem produktet og produktet vurderes.

9.2 Informationsindsamling af uønskede hændelser: Forskere skal kende og registrere følgende oplysninger vedrørende uønskede hændelser: emner og dato, beskrivelse af hændelsen, kilden til indberetning, de formodede produkter, kontinuerlig tid, hyppighed, omfang, sværhedsgrad, trufne foranstaltninger, resultater og komplikationer, forholdet til testede produkter.

9.3 Omfang af uønskede hændelser: Mild: symptomer var ikke tydelige, kun let sundhedsskadelige. Mellem: symptomerne er tydelige, men kan tolereres uden øjeblikkelig behandling. Seriøst: det er svært at holde ud.

9.4 Alvorligheden af ​​uønskede hændelser: Alvorlige bivirkninger refererer til følgende bivirkninger, der opstår ved en hvilken som helst af doseringerne: fører til døden, truer livet, behov for hospitalsindlæggelse eller hospitalsindlæggelse er blevet forlænget, hvilket resulterer i permanent eller betydelig invaliditet og funktionstab , medfødte anomalier eller fødselsdefekter eller andre væsentlige medicinske hændelser. Ikke alvorlige: Disse hændelser kan ikke defineres som alvorlige bivirkninger ikke er alvorlige hændelser.

9.5 Uventede eller forventede alvorlige bivirkninger: Forskere skal vurdere, om de uønskede hændelser forventes at opstå eller ej. Forventning evalueres af Safety Officer Medical, som baserer sig på den nuværende viden og eksisterende produktinformation. En uventet uønsket hændelse er en, hvor arten, sværhedsgraden, hyppigheden er uforenelig med betingelserne for undersøgelsen og (eller) produktinformation.

Alle formodede uønskede hændelser relateret til de testede produkter, såvel som alvorlige bivirkninger, der ikke forventes at være alvorlige, anses for at være SUSAR'er (mistænkelig uventet alvorlig bivirkning). SUSAR skal rapporteres til ledelsesmyndigheden eller den uafhængige etiske komité i løbet af meget kort tid.

Ifølge den kinesiske fødevare- og lægemiddeladministrations rapport om bivirkninger og og regler for lægemiddelovervågning, skal alle nye eller alvorlige bivirkninger af ethvert lægemiddel indberettes inden for 15 dage, og eventuelle dødsfald skal straks rapporteres. Fax: +86-10-67184591, E-mail: report@adr.gov.cn.

9.6 Forholdet til det testede produkt: Medicinske institutioner vil vurdere forholdet mellem uønskede hændelser og det testede produkt i henhold til følgende standarder. ① irrelevant: der er beviser for, at uønskede hændelser er forårsaget af andre årsager. For eksempel er uønskede hændelser åbenlyst forårsaget af sygdommen, uønskede hændelser er i overensstemmelse med virkninger eller bivirkninger af lægemidlerne, eller uønskede hændelser havde allerede eksisteret før brug af den testede produktforskning. ② Sandsynligvis ikke relevant: det ser ud til at have et tidsmæssigt forhold til brugen af ​​det testede produkt, men forekomsten af ​​uønskede hændelser kan forklares af andre årsager. ③ Sandsynligvis relevant: det ser ud til at have en tidsmæssig sammenhæng med brugen af ​​det testede produkt, og uønskede hændelser ser ud til at have en årsagssammenhæng med produktet. ④ Sikkert relevant: det ser ud til at have et tidsmæssigt forhold til brugen af ​​det testede produkt, og ingen andre årsager kan forklare forekomsten af ​​uønskede hændelser. Bivirkninger aftager eller forsvinder efter ophør med at bruge testede produkter, og symptomer opstår igen ved brug af testede produkter.

9.7 rapporter og registrer: ①alvorlige uønskede hændelser: klinisk sikkerhedsledelse skal informeres via fax eller scanning inden for 24 timer, uanset om hændelsen er relateret til det testede produkt. Når det er første gang at rapportere, eller hver gang SAE skal ændres, skal forskere udfylde regnearket for alvorlige uønskede hændelser i eCRF, vil regnearket automatisk blive sendt til den kliniske sikkerhedschef xt211311@aliyun.com i form af e-mail. Alle alvorlige uønskede hændelser er også påkrævet i eCRF-regnearkets sværhedsgrad for at vælge "alvorlig". ②Ikke alvorlige bivirkninger: alle ikke-alvorlige bivirkninger skal registreres på eCRF's side med bivirkninger.

9.8 opfølgende besøg: Alle alvorlige bivirkninger bør følges op indtil udfaldet af hændelsen. Forskerne skal informere den kliniske sikkerhedsleder om enhver opfølgningsinformation inden for 24 timer, såsom ændringer i diagnose, resultater, datoen for remission, afslutning af behandlingen og så videre.

Hvis alvorlige bivirkninger fortsætter efter afbrydelse af undersøgelsen, er opfølgning påkrævet. Hvis det desuden er nødvendigt at vurdere årsagssammenhængen mellem uønskede hændelser og det testede produkt, når der opstår uønskede hændelser, så skal alle undersøgelser og laboratorieresultater registreres i caserapportformularen eller vedhæftede dokument. Inden for 30 dage efter sidste brug af undersøgelsesproduktet skal SAE også rapporteres på samme måde inden for 24 timer.

9.9 Informer: Sponsoren er ansvarlig for sikkerhedsvurderingen af ​​det testede produkt. Sponsoren skal omgående informere alle forskere, observationshospitaler og tilsynsmyndigheder om eventuelle opdagelser, der sandsynligvis vil påvirke forsøgspersoners sikkerhed, påvirke undersøgelsesprocesser, ændre den etiske komités holdning til at godkende eller acceptere, at forskningen fortsætter.

9.10 Rapportering: Sponsoren skal fremskynde rapporteringen til alle efterforskere, observationshospitaler, IRB(S)/IEC(s) og ledelsesmyndigheder (om nødvendigt) om alle alvorlige og mistænkelige uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR).

Denne accelererede rapport skal overholde gældende lovkrav og ICH-retningslinjer for håndtering af kliniske sikkerhedsdata: standarder for accelereret rapportering.

Sponsoren skal indsende alle seneste fremskridt og trinvise sikkerhedsrapporter til ledelsesmyndighederne i overensstemmelse med gældende lovkrav