Sperimentazione clinica di alimenti per lattanti alimentati con latte artificiale

1. Dimensione del campione ： Settantadue casi saranno arruolati nel gruppo latte materno, 144 casi nel gruppo latte artificiale, 72 casi ciascuno nel sottogruppo formula disponibile in commercio e nel sottogruppo formula Friso con 36 casi ciascuno in ogni ospedale (18 neonati maschi e 18 femmine).
2. Periodo di osservazione ： Il periodo di osservazione manterrà 12 settimane. I neonati del gruppo del latte materno vengono nutriti con latte materno prima dell'inclusione e durante il processo di sperimentazione. Nei gruppi con latte artificiale, se i soggetti sono stati alimentati con altra formula invece di formula disponibile in commercio e formula Friso prima dell'inclusione, è necessario un periodo di wash-out non superiore a 2 settimane.
3. Metodo casuale: nel sottogruppo di formula disponibile in commercio e nel sottogruppo di formula Friso, i bambini saranno inclusi in modo casuale. La sequenza di assegnazione casuale viene generata in sei centri di sperimentazione dal dipartimento editoriale del Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, vengono scelti i bambini inclusi e le loro informazioni, inclusi nome, sesso, nome dei genitori e telefono, vengono riportate al dipartimento editoriale del Chinese Journal of Pediatria basata sulle prove tramite WeChat. Quindi vengono acquisite le informazioni sulla divisione del gruppo, la formula testata disponibile in commercio e la formula Friso vengono distribuite di conseguenza ai bambini.
4. Corrispondenza del gruppo latte materno: Saranno scelti i neonati allattati esclusivamente con latte materno. Sesso e peso corporeo dei neonati (± 5%) del seno abbinati al sottogruppo con formula disponibile in commercio del gruppo nutrito con latte e al sottogruppo con formula Friso.
5. Metodo di accecamento: i soggetti, i medici e gli infermieri sanno quale formula viene data. I personali incaricati di valutare il carattere delle feci e ogni secrezione, e l'analisi dei dati, sono ciechi alle informazioni della divisione del gruppo.

6. Record di dati, monitoraggio e gestione 6.1 Record di dati 6.1.1 Documenti originali: le schede di assistenza di follow-up dei soggetti sono file originali in questo studio clinico che sono in copie duplicate. Una copia dovrebbe essere conservata in ospedale. Le registrazioni originali devono essere rintracciabili. Ogni ricercatore deve seguire rigorosamente il principio di GCP e assicurarsi di registrare qualsiasi osservazione e scoperta nella scheda di cura di follow-up e nel modulo di segnalazione del caso (CRF), tutti i dati sono coerenti, non sono consentite modifiche facoltative. Se è necessaria una correzione, il record originale non deve essere modificato, i ricercatori possono solo aggiungere ulteriori descrizioni e spiegare il motivo, la correzione deve essere firmata e datata dai ricercatori che la apportano.

   6.1.2 Case report form (CRF): ciascuno in triplice copia, sarà consegnato a sponsor, principali istituzioni di ricerca clinica e istituzioni di ricerca clinica partecipanti. Secondo il principio di GCP, il nome dei soggetti non dovrebbe apparire per garantire la loro privacy. Il nome del soggetto deve essere inserito nelle iniziali.

   Tutte le scelte "□" saranno contrassegnate con "×". Se alcuni elementi di ispezione non vengono esaminati o mancano per qualche motivo, deve essere compilato: non esaminato. Se il dosaggio specifico della formula è sconosciuto, deve essere compilato: sconosciuto. Una volta inseriti i numeri, devono essere inseriti tutti i □. Se le cifre non sono sufficienti, dovrebbe essere riempito sul lato destro. Se il lato sinistro è vuoto, deve essere riempito con 0. Non sono consentiti termini nulli o elementi mancanti. I ricercatori devono garantire che tutti i dati siano coerenti con il record originale.

   In caso di modifica, i ricercatori devono tracciare una linea orizzontale al centro del testo del record originale, nota a margine da modificare, quindi firmare il nome del modificatore e la data. Non deve macchiare o coprire il record originale.

   6.1.3 Record dei dati del tutore dei soggetti: dovrebbe essere registrato secondo gli elementi e le loro definizioni nella tabella CRF progettata.

   6.1.4 Principi estremi: i dati, che si discostano significativamente o al di fuori del range accettabile clinicamente, devono essere verificati. I medici clinici devono dare le istruzioni necessarie.

   6.1.5 Registrazione e conservazione dei dati: ogni volta dopo la visita di follow-up, i ricercatori dovrebbero registrare tempestivamente le informazioni richieste nella scheda del caso clinico. Dopo la fine del periodo di osservazione di ciascun soggetto, i ricercatori dovrebbero registrare accuratamente le informazioni rilevanti dai record originali sotto forma di dati nel CRF entro 7 giorni. CRF, consenso informato e altri documenti devono essere esaminati e firmati dal capo progetto, quindi conservati nell'archivio dell'ente. Se viene rilevato un problema, dovrebbe essere affrontato tempestivamente e registrato.

   6.2 Monitoraggio dei dati Il comitato editoriale del Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics sarà incaricato del monitoraggio dei dati della sperimentazione clinica. CJEBP fornirà regolarmente il monitoraggio dei dati della sperimentazione clinica a FrieslandCampina nella fase intermedia dell'esperimento e nella fase successiva dell'esperimento. Durante il processo, CJEBP esaminerà 6 centri di ricerca per la loro qualità della pratica almeno una volta, senza alcun annuncio in anticipo. I soggetti di monitoraggio includono medici per l'infanzia, infermieri e tutori dei soggetti arruolati in questo studio.

   6.2.1 Medici dell'infanzia: monitorare la qualità della spiegazione della ricerca ai tutori dei soggetti e la firma del consenso informato; Casuale di distribuzione; La misurazione accurata della lunghezza del corpo, del peso e della circonferenza della testa; giudizio di intolleranza intestinale; registrazione della frequenza delle feci, immagini delle feci e delle secrezioni oculari.

   6.2.2 Infermieri: motore la precisione delle apparecchiature di misurazione; la correttezza del metodo di misurazione; la correttezza della registrazione dei dati (valore medio di 2 misurazioni); la gestione della formula di prova (orario ricevimento, check-up, soggetti distribuzione, data e firma, soggetti riciclo, data, quantità del resto formula e firma).

   6.2.3 Tutori dei soggetti arruolati in questo studio: ispezionare casualmente 1-2 tutori, indagare se esiste un'alimentazione mista o mista con un'alimentazione artificiale di altra marca; l'uso della formula di prova; regolarità delle visite di controllo; scattare foto di feci fresche e secrezioni oculari.

   6.3 Gestione dei dati 6.3.1 Creazione, test e immissione dei dati del client WeChat: secondo il progetto del CRF, gli amministratori stabiliranno il client WeChat, testeranno e modificheranno questo client e inseriranno i dati dopo aver verificato l'accuratezza di questo client. Ogni ricercatore in ogni ospedale carica i dati misurati agli amministratori dal cliente WeChat il giorno in cui completa l'osservazione e la misurazione di un caso. Per garantire l'accuratezza dei dati, gli amministratori devono confrontare i dati caricati dal client WeChat con il CRF originale. I tutori dei soggetti caricheranno le foto del carattere delle feci e della secrezione oculare agli amministratori dal cliente WeChat in 3 punti del tempo di follow-up.

   6.3.2 Generazione e correzione di dubbi, controllo di qualità (QC) e chiusura del database: dopo aver completato l'inserimento e il confronto dei dati, gli amministratori dei dati verificheranno l'affidabilità, l'integrità e l'accuratezza dei dati in base ai requisiti dello schema di sperimentazione clinica. Se riscontra perdita di contenuto o contraddizione logica o compilazione di dati errati o incerti, i monitor clinici lo invieranno ai centri di sperimentazione clinica sotto forma di tabella delle domande sui dati (DQF). I ricercatori daranno risposte alle domande il prima possibile e risponderanno. Gli amministratori dei dati modificheranno, confermeranno e correggeranno i dati in base alle risposte dei ricercatori. Dopo aver risolto tutti i problemi, il personale addetto al controllo qualità verificherà la qualità del database in base al piano di controllo qualità. Quindi chiuderà il database dopo il controllo.

   6.3.3 Controllo, blocco e trasmissione dei dati alla cieca: gli amministratori dei dati inviano rapporti sulla gestione dei dati e richiedono un incontro sul controllo dei dati a cui partecipano ciecamente il ricercatore principale, l'analista statistico, gli amministratori dei dati, i monitor e gli sponsor. Controlla i dati alla cieca, firma alla cieca la risoluzione del controllo dei dati dopo la riunione, blocca il database; i dati bloccati saranno analizzati da personale di analisi statistica.

7. Analisi statistica 7.1 Principi generali: tutti i test statistici devono essere test a due code, P<0,05 è considerata una differenza statisticamente significativa per tutti i test. Media, mediana, deviazione standard, massimo, minimo, quintile del 25% e del 75% vengono utilizzati per la descrizione statistica dei dati di misurazione. I dati di conteggio oi dati di livello sono descritti dalla frequenza (percentuale).

   SAS9.1.3 il software statistico viene utilizzato per l'analisi statistica. 7.2 Analisi dei casi mancanti: elencare il numero di casi di inclusione, completamento e decadimento. Il tasso di perdita e il confronto tra i gruppi dovrebbero essere analizzati mediante il test Chi-quadrato e il metodo della probabilità esatta di Fisher.

   7.3 Valutazione dell'efficacia: i dati di misurazione degli indici (tasso di crescita dell'altezza, peso e circonferenza cranica a 4,8,12 settimane, frequenza di defificazione) devono essere analizzati in primo luogo mediante test di normalità. Se i dati sono conformi alla distribuzione normale, il confronto tra il gruppo latte artificiale (sottogruppo formula disponibile in commercio e sottogruppo formula Friso) e il gruppo latte materno deve essere analizzato con il metodo One-Way ANOVA. Il metodo LSD viene utilizzato per confronti multipli. Se i dati non sono conformi alla distribuzione normale, viene utilizzato il test Wilcoxon Rank-Sum. Un livello di significatività è α=0.05 (a due code). I dati di frequenza degli indici (incidenza di stitichezza a 4,8,12 settimane, secrezione oculare) sono registrati come casi o percentuale. Se la frequenza teorica <5 o la frequenza totale osservata <30, viene utilizzato il metodo della probabilità esatta di Fisher; altrimenti viene utilizzato il test Chi-quadrato. Un livello di significatività è α=0.05 (a due code).

8. Controllo di qualità Procedure operative standardizzate dovrebbero essere stabilite in tutto il processo di ricerca.

   8.1 Qualifica dell'istituto di ricerca: l'istituto di ricerca deve essere un centro di servizi sanitari comunitari qualificato per il controllo della salute del bambino.

   8.2 Qualifica dei ricercatori: i ricercatori necessitano di una formazione GCP e lavorano sotto la guida di professionisti senior.

   8.3 Misure di controllo della qualità delle sperimentazioni: ①Prima dell'inizio delle sperimentazioni cliniche, i ricercatori (inclusi gli infermieri) devono ricevere una formazione per la misurazione dell'altezza, del peso e della circonferenza della testa; ②controllare il letto di misurazione prima della misurazione ogni giorno. I ricercatori devono confrontare la scala del regolo flessibile in plastica con quella del regolo in acciaio standard e cambiare il flessibile in plastica se l'errore è >0,1 cm. ③Le immagini delle feci e degli occhi saranno valutate indipendentemente da 2 specialisti a condizione di non conoscere il gruppo. ④Lo specialista deve essere responsabile della formula sperimentale, del contatore bloccato, della conservazione a temperatura ambiente al riparo dalla luce. La restante formula sperimentale verrà memorizzata separatamente, registrando il numero. Al termine della prova, la formula sperimentale rimanente verrà rispedita allo sponsor.⑤Monitor: Il supervisore sarà nominato dallo sponsor, garantendo gli interessi dei soggetti durante il periodo di prova. La registrazione del processo e il rapporto sui dati devono essere veritieri, accurati, completi e corretti, assicurando che il processo debba essere conforme sia al piano approvato che alle leggi pertinenti.

9. Definizione e gestione degli eventi avversi 9.1 Definizione di eventi avversi: si definiscono eventi avversi quelli che si verificano dopo che un paziente o un soggetto in uno studio clinico riceve un prodotto testato, l'evento non ha necessariamente una relazione causale con i prodotti testati. Gli eventi avversi sono le malattie o segni o sintomi che si verificano durante il corso dello studio (inclusi risultati di laboratorio anormali). Gli eventi avversi possono essere gravi o non gravi, possono o meno causare il ritiro dei soggetti dallo studio. Tutti gli eventi avversi devono essere registrati e viene valutata la relazione tra il prodotto e il prodotto.

9.2 Raccolta di informazioni sugli eventi avversi: i ricercatori devono conoscere e registrare le seguenti informazioni relative agli eventi avversi: soggetti e data, descrizione dell'evento, fonte della segnalazione, prodotti sospetti, tempo continuo, frequenza, entità, gravità, misure adottate, risultati e complicazioni, il rapporto con i prodotti testati.

9.3 Entità degli eventi avversi: Lieve: i sintomi non erano evidenti, solo lievemente dannosi per la salute. Medio: i sintomi sono evidenti, ma possono essere tollerati, senza trattamento immediato. Grave: è difficile da sopportare.

9.4 Gravità degli eventi avversi: Gli eventi avversi gravi si riferiscono ai seguenti eventi avversi che si manifestano a qualsiasi dosaggio: portare alla morte, pericolo di vita, necessità di ricovero in ospedale o ricovero è stato prolungato, con conseguente disabilità permanente o significativa e perdita di funzionalità , anomalie congenite o difetti congeniti o altri eventi medici significativi. Non gravi: quegli eventi non possono essere definiti come eventi avversi gravi non sono eventi gravi.

9.5 Eventi avversi gravi inattesi o attesi: i ricercatori devono valutare se è previsto che si verifichino o meno gli eventi avversi. Le aspettative vengono valutate dal responsabile della sicurezza medica che si basa sulle conoscenze attuali e sulle informazioni sul prodotto esistenti. Un evento avverso inatteso è quello la cui natura, gravità e frequenza non sono coerenti con le condizioni dello studio e (o) con le informazioni sul prodotto.

Tutti gli eventi avversi sospetti correlati ai prodotti testati, nonché gli eventi avversi gravi che non si prevede siano gravi sono considerati SUSAR (evento avverso grave inaspettato sospetto). SUSAR devono essere segnalati all'autorità di gestione o al comitato etico indipendente in brevissimo tempo.

Secondo il rapporto della Food and Drug Administration cinese sulle reazioni avverse e le normative sulla supervisione dei farmaci, qualsiasi reazione avversa nuova o grave di qualsiasi farmaco deve essere segnalata entro 15 giorni, eventuali decessi devono essere segnalati immediatamente. Fax: +86-10-67184591, e-mail: report@adr.gov.cn.

9.6 Relazione con il prodotto testato: le istituzioni mediche valuteranno la relazione tra gli eventi avversi e il prodotto testato secondo i seguenti standard. ① irrilevante: ci sono prove che dimostrano che gli eventi avversi sono causati da altri motivi. Ad esempio, gli eventi avversi sono ovviamente causati dalla malattia, gli eventi avversi sono coerenti con gli effetti o le reazioni avverse dei farmaci o gli eventi avversi esistevano già prima dell'utilizzo della ricerca sui prodotti testati. ② Probabilmente non rilevante: sembra avere una relazione temporale con l'uso del prodotto testato, ma il verificarsi di eventi avversi può essere spiegato da altri motivi. ③Probabilmente rilevante: sembra avere una relazione temporale con l'uso del prodotto testato e gli eventi avversi sembrano avere una relazione causale con il prodotto. ④ Sicuramente rilevante: sembra avere una relazione temporale con l'uso del prodotto testato, e nessun altro motivo può spiegare il verificarsi di eventi avversi. Gli eventi avversi diminuiscono o scompaiono dopo l'interruzione dell'uso dei prodotti testati e i sintomi si ripresentano con l'uso dei prodotti testati.

9.7 segnalare e registrare: ①eventi avversi gravi: la direzione della sicurezza clinica deve essere informata via fax o scansione entro 24 ore, indipendentemente dal fatto che l'evento sia correlato al prodotto testato. Quando è la prima volta che si effettua una segnalazione, o ogni volta che SAE necessita di modifiche, i ricercatori devono completare il foglio di calcolo degli eventi avversi gravi nell'eCRF. Il foglio di calcolo verrà inviato automaticamente al responsabile della sicurezza clinica xt211311@aliyun.com sotto forma di e-mail. Tutti gli eventi avversi gravi sono richiesti anche nella colonna della gravità del foglio di calcolo eCRF per scegliere "gravi". ②Eventi avversi non gravi: tutti gli eventi avversi non gravi devono essere registrati nella pagina degli eventi avversi della eCRF.

9.8 visite di follow-up: tutti gli eventi avversi gravi devono essere seguiti fino all'esito dell'evento. I ricercatori devono informare il responsabile della sicurezza clinica di qualsiasi informazione di follow-up entro 24 ore, come cambiamenti nella diagnosi, risultati, data di remissione, interruzione del trattamento e così via.

Se gli eventi avversi gravi persistono dopo l'interruzione dello studio, è necessario un follow-up. Inoltre, quando si verificano eventi avversi, se è necessario valutare ulteriormente il nesso causale tra eventi avversi e prodotto testato, allora tutti gli esami e gli esiti di laboratorio devono essere registrati nel modulo di segnalazione o documento allegato. Entro 30 giorni dall'ultimo utilizzo del prodotto in studio, anche il SAE deve essere segnalato allo stesso modo entro 24 ore.

9.9 Informare: Lo sponsor è responsabile della valutazione della sicurezza del prodotto testato. Lo sponsor deve informare tempestivamente tutti i ricercatori, gli ospedali osservazionali e le autorità di regolamentazione di qualsiasi scoperta che possa influire sulla sicurezza dei soggetti, influenzare il processo di studio, modificare l'atteggiamento del comitato etico per approvare o accettare che la ricerca continui.

9.10 Segnalazione: lo sponsor deve accelerare la segnalazione a tutti gli investigatori, ospedali osservazionali, IRB (S) /IEC (s) e autorità di gestione (se necessario) su tutte le reazioni avverse gravi inattese gravi e sospette (SUSAR).

Questo report accelerato deve essere conforme ai requisiti normativi applicabili e alle linee guida ICH sulla gestione dei dati sulla sicurezza clinica: standard di report accelerato.

Lo sponsor deve presentare tutti gli ultimi progressi e le relazioni graduali sulla sicurezza alle autorità di gestione, in base ai requisiti normativi applicabili