Badanie kliniczne niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym

1. Wielkość próby: Siedemdziesiąt dwa przypadki zostaną zarejestrowane w grupie mleka matki, 144 przypadki w grupie mleka modyfikowanego, po 72 przypadki w podgrupie mleka modyfikowanego dostępnej na rynku i podgrupie mleka modyfikowanego Friso, po 36 przypadków w każdym szpitalu (18 niemowląt płci męskiej i 18 niemowląt płci żeńskiej).
2. Okres obserwacji：Okres obserwacji będzie wynosił 12 tygodni. Niemowlęta z grupy mleka matki są karmione mlekiem matki przed włączeniem i podczas procesu próbnego. W grupach karmionych mlekiem modyfikowanym, jeśli przed włączeniem osobniki były karmione inną mieszanką zamiast dostępnej w handlu formuły i formuły Friso, konieczny jest okres wypłukiwania nie dłuższy niż 2 tygodnie.
3. Metoda losowa: W podgrupach preparatów dostępnych na rynku i podgrupach preparatów Friso niemowlęta zostaną włączone losowo. Losowa sekwencja alokacji jest generowana w sześciu ośrodkach badawczych przez dział redakcyjny Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, w tym wybierane są niemowlęta, a ich informacje, w tym imię i nazwisko, płeć, imię i nazwisko rodziców oraz numer telefonu, są przekazywane do działu redakcyjnego Chinese Journal of Pediatria oparta na dowodach za pośrednictwem WeChat. Następnie uzyskuje się informacje o podziale na grupy, odpowiednio testowane dostępne w handlu preparaty i preparat Friso podaje się niemowlętom.
4. Dopasowanie grupy mleka matki: Wybrane zostaną niemowlęta karmione wyłącznie mlekiem matki. Płeć i masa ciała niemowląt (±5%) dopasowano do grupy karmionej mlekiem, podgrupy dostępnej na rynku mieszanki mlecznej i podgrupy mieszanki Friso.
5. Metoda zaślepiania: badani, lekarze i pielęgniarki wiedzą, jaka formuła jest podana. Osoby odpowiedzialne za ocenę charakteru stolca i wydzielania erytrocytów oraz analizę danych są ślepe na informacje o podziale na grupy.

6. Rejestry danych, monitorowanie i zarządzanie 6.1 Rejestry danych 6.1.1 Oryginalne zapisy: Karty obserwacji pacjentów są oryginalnymi plikami w tym badaniu klinicznym, które są w dwóch egzemplarzach. Jeden egzemplarz należy zachować w szpitalu. Oryginalne zapisy są identyfikowalne. Każdy badacz musi ściśle przestrzegać zasady GCP i upewnić się, że odnotuje wszelkie obserwacje i odkrycia w karcie opieki kontrolnej i formularzu opisu przypadku (CRF), wszystkie dane są spójne, żadne opcjonalne zmiany nie są dozwolone. Jeśli potrzebna jest jakakolwiek korekta, nie wolno zmieniać oryginalnego zapisu, badacze mogą jedynie dodać dodatkowe opisy i wyjaśnić przyczynę, korekta musi być podpisana i opatrzona datą przez badaczy, którzy ją dokonali.

   6.1.2 Formularz opisu przypadku (CRF): każdy w trzech egzemplarzach, zostanie dostarczony do sponsorów, głównych instytucji badań klinicznych i uczestniczących instytucji badań klinicznych. Zgodnie z zasadą GCP, nazwiska podmiotów nie powinny pojawiać się w celu zapewnienia ich prywatności. Nazwiska osób muszą być wypełnione inicjałami.

   Wszystkie wybory „□” zostaną oznaczone „×”. Jeżeli niektóre elementy kontroli nie zostały zbadane lub z jakiegoś powodu zostały pominięte, należy wpisać: nie zbadano. Jeżeli nie jest znana specyficzna receptura dawkowania, należy wpisać: nieznana. Po wypełnieniu cyfr należy wpisać wszystkie □. Jeśli cyfr jest za mało, należy je wypełnić z prawej strony. Jeśli lewa strona jest pusta, należy ją wypełnić wartością 0. Niedozwolone są wyrażenia puste lub brakujące elementy. Badacze muszą upewnić się, że wszystkie dane są zgodne z oryginalnym zapisem.

   W przypadku modyfikacji, badacze powinni narysować poziomą linię na środku oryginalnego tekstu zapisu, dodać przypis do modyfikacji, a następnie podpisać nazwę modyfikatora i datę. Nie wolno mu zamazywać ani zakrywać oryginalnego zapisu.

   6.1.3 Zapis danych opiekuna badanych: Należy go zapisać zgodnie z pozycjami i ich definicjami w zaprojektowanym wykresie CRF.

   6.1.4 Zasady ekstremalne: Dane, które znacznie odbiegają lub wykraczają poza dopuszczalny klinicznie zakres, muszą zostać zweryfikowane. Lekarze kliniczni muszą wydać niezbędne instrukcje.

   6.1.5 Rejestracja i przechowywanie danych: Za każdym razem po wizycie kontrolnej badacze powinni terminowo zapisywać wymagane informacje w karcie opisu przypadku. Po zakończeniu obserwowanego okresu każdego z badanych badacze powinni dokładnie zapisać istotne informacje z oryginalnych zapisów w postaci danych w CRF w ciągu 7 dni. CRF, świadoma zgoda i inne dokumenty powinny zostać zbadane i podpisane przez kierownika projektu, a następnie zapisane w archiwum instytucji. Jeśli zostanie wykryty problem, należy go szybko rozwiązać i zarejestrować.

   6.2 Monitorowanie danych Redakcja Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics będzie odpowiedzialna za monitorowanie danych z badania klinicznego. CJEBP będzie regularnie dostarczać dane z badania klinicznego do FrieslandCampina na środkowym i późniejszym etapie eksperymentu. Podczas procesu CJEBP przynajmniej raz zbada 6 ośrodków badawczych pod kątem jakości ich praktyki, bez wcześniejszego ogłaszania. Osoby monitorujące obejmują lekarzy zajmujących się opieką nad dziećmi, pielęgniarki i opiekunów osób włączonych do tego badania.

   6.2.1 Lekarze opiekujący się dziećmi: monitorować jakość wyjaśniania badań opiekunom osób badanych i podpisywania świadomej zgody; Losowa dystrybucja; Dokładny pomiar długości ciała, wagi i obwodu głowy; ocena nietolerancji jelitowej; zapis częstości stolca, zdjęcia stolca i wydzieliny z oczu.

   6.2.2 Pielęgniarki: zmotoryzować dokładność sprzętu pomiarowego; poprawność metody pomiarowej; prawidłowość zapisu danych (wartość średnia z 2 pomiarów); zarządzanie formułą próbną (godzina przyjęcia, sprawdzenie, tematy dystrybucji, data i podpis, tematy recyklingu, data, ilość reszty formuła i podpis).

   6.2.3 Opiekunowie osób włączonych do tego badania: wyrywkowo zbadaj 1-2 opiekunów, zbadaj, czy istnieje żywienie mieszane lub mieszane z inną markową mieszanką pokarmową; stosowanie formuły próbnej; regularność wizyt kontrolnych; robienie zdjęć świeżych stolców i wydzielin z oczu.

   6.3 Zarządzanie danymi 6.3.1 Tworzenie, testowanie i wprowadzanie danych klienta WeChat: Zgodnie z projektem CRF, administratorzy utworzą klienta WeChat, przetestują i zmodyfikują tego klienta oraz wprowadzą dane po upewnieniu się, że jest on dokładny. Każdy badacz w każdym szpitalu przesyła zmierzone dane do administratorów przez klienta WeChat w dniu, w którym kończy obserwację i pomiar jednego przypadku. Aby zapewnić dokładność danych, administratorzy powinni porównać dane przesłane przez klienta WeChat z oryginalnym CRF. Opiekunowie pacjentów będą przesyłać administratorom zdjęcia charakteru stolca i wydzieliny z oczu przez klienta WeChat w 3 punktach czasu obserwacji.

   6.3.2 Generowanie i korygowanie wątpliwości, kontrola jakości (QC) i zamknięcie bazy danych: Po zakończeniu wprowadzania i porównywania danych administratorzy danych zweryfikują wiarygodność, integralność i dokładność danych zgodnie z wymaganiami programu badania klinicznego. W przypadku stwierdzenia utraty treści lub sprzeczności logicznej lub uzupełnienia błędnych lub niepewnych danych, monitorzy kliniczni prześlą je do ośrodków badań klinicznych w postaci tabeli pytań do danych (DQF). Badacze udzielą odpowiedzi na pytania tak szybko, jak to możliwe i udzielą odpowiedzi. Administratorzy danych będą modyfikować, potwierdzać i poprawiać dane zgodnie z odpowiedziami badaczy. Po rozwiązaniu wszystkich problemów personel kontroli jakości sprawdzi jakość bazy danych zgodnie z planem kontroli jakości. Następnie zamknie bazę danych po sprawdzeniu.

   6.3.3 Sprawdzanie, blokowanie i przesyłanie danych na ślepo: Administratorzy danych przesyłają raporty z zarządzania danymi i wymagają spotkania w sprawie sprawdzania danych na ślepo, w którym uczestniczy główny badacz, analityk statystyczny, administratorzy danych, osoby monitorujące i sponsorzy. Sprawdź dane na ślepo, podpisz na ślepo rezolucję dotyczącą sprawdzenia danych po spotkaniu, zamknij bazę danych; zablokowane dane będą analizowane przez personel analizy statystycznej.

7. Analiza statystyczna 7.1 Zasady ogólne: Wszystkie testy statystyczne muszą być testami dwustronnymi, P<0,05 uważa się za statystycznie istotną różnicę dla wszystkich testów. Średnia, mediana, odchylenie standardowe, maksimum, minimum, kwintyl 25% i 75% służą do statystycznego opisu danych pomiarowych. Dane zliczania lub dane poziomu są opisywane przez częstotliwość (procent).

   SAS9.1.3 oprogramowanie statystyczne służy do analizy statystycznej. 7.2 Analiza brakujących przypadków: Wypisz liczbę przypadków włączenia, zakończenia i odpadnięcia. Współczynnik strat i porównanie między grupami należy przeanalizować za pomocą testu chi-kwadrat i metody dokładnego prawdopodobieństwa Fishera.

   7.3 Ocena skuteczności: Dane pomiarowe wskaźników (tempo wzrostu, masa ciała i obwód głowy w 4,8,12 tygodniu, częstość defekacji) należy najpierw przeanalizować za pomocą testu normalności. Jeśli dane są zgodne z rozkładem normalnym, porównanie między grupą mleka modyfikowanego (podgrupa mleka modyfikowanego dostępna w handlu i podgrupa mleka modyfikowanego Friso) a grupą mleka matki powinno zostać przeanalizowane metodą jednokierunkowej analizy ANOVA. Metoda LSD jest używana do wielokrotnych porównań. Jeśli dane nie są zgodne z rozkładem normalnym, stosuje się test sumy rang Wilcoxona. Poziom istotności to α=0,05 (dwustronny). Dane częstości wskaźników (występowanie zaparć w 4, 8, 12 tygodniu, wydzielina z oczu) są rejestrowane jako przypadki lub procenty. Jeśli częstotliwość teoretyczna <5 lub całkowita obserwowana częstotliwość <30, stosowana jest metoda dokładnego prawdopodobieństwa Fishera; w przeciwnym razie stosuje się test chi-kwadrat. Poziom istotności to α=0,05 (dwustronny).

8. Kontrola jakości W całym procesie badawczym należy ustanowić ustandaryzowane procedury działania.

   8.1 Kwalifikacja instytucji badawczej: Instytucją badawczą muszą być środowiskowe zakłady opieki zdrowotnej posiadające kwalifikacje do badania stanu zdrowia dziecka.

   8.2 Kwalifikacje naukowców: Naukowcy muszą odbyć szkolenie w zakresie GCP i pracować pod kierunkiem starszych specjalistów.

   8.3 Środki kontroli jakości badania: ①Przed rozpoczęciem badań klinicznych badacze (w tym pielęgniarki) muszą przejść szkolenie w zakresie pomiaru wzrostu, masy ciała i obwodu głowy; ② Codziennie sprawdzaj łóżko pomiarowe przed pomiarem. Badacze muszą porównać skalę na plastikowej linijce elastycznej z tą na standardowej linijce stalowej i zmienić plastyczną elastyczną, jeśli błąd > 0,1 cm. ③Zdjęcia kału i oczu będą niezależnie oceniane przez 2 specjalistów pod warunkiem nieznajomości grupy. ④Specjalista musi być odpowiedzialny za recepturę eksperymentalną, zamykaną na klucz, przechowywanie w temperaturze pokojowej z dala od światła. Pozostała formuła eksperymentalna będzie przechowywana oddzielnie, rejestrując numer. Po zakończeniu okresu próbnego pozostała formuła eksperymentalna zostanie odesłana do sponsora.⑤Monitoruj: Opiekun zostanie wyznaczony przez sponsora, dbając o interesy badanych w okresie próby. Zapisy z prób i raporty z danymi muszą być prawdziwe, dokładne, kompletne i poprawne, zapewniając, że próba musi być zgodna zarówno z zatwierdzonym planem, jak i odpowiednimi przepisami.

9. Definicja i zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi 9.1 Definicja zdarzeń niepożądanych: zdarzenia niepożądane definiuje się jako te, które występują po otrzymaniu przez pacjenta lub uczestnika badania klinicznego badanego produktu, zdarzenie niekoniecznie musi mieć związek przyczynowy z badanymi produktami. Zdarzenia niepożądane to choroby lub objawy przedmiotowe lub podmiotowe, które występują w trakcie badania (w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych). Zdarzenia niepożądane mogą być poważne lub nie, mogą, ale nie muszą, spowodować wycofanie się pacjentów z badania. Wszystkie zdarzenia niepożądane muszą być rejestrowane i oceniany jest związek między produktem a produktem.

9.2 Gromadzenie informacji o zdarzeniach niepożądanych: badacze muszą znać i rejestrować następujące informacje dotyczące zdarzeń niepożądanych: podmiot i data, opis zdarzenia, źródło zgłoszenia, podejrzane produkty, czas ciągły, częstotliwość, zakres, dotkliwość, podjęte środki, wyniki i powikłania, związek z testowanymi produktami.

9.3 Zakres działań niepożądanych: Łagodne: objawy nie były oczywiste, tylko nieznacznie szkodliwe dla zdrowia. Środek: objawy są oczywiste, ale można je tolerować bez natychmiastowego leczenia. Poważnie: trudno to znieść.

9.4 Nasilenie działań niepożądanych: Poważne działania niepożądane odnoszą się do następujących działań niepożądanych, które pojawiają się po dowolnej dawce: prowadzące do śmierci, zagrażające życiu, wymagające hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji, powodujące trwałą lub znaczną niepełnosprawność i utratę funkcji , wad wrodzonych lub wad wrodzonych lub innych istotnych zdarzeń medycznych. Niepoważne: Te zdarzenia nie mogą być zdefiniowane jako poważne zdarzenia niepożądane nie są poważnymi zdarzeniami.

9.5 Nieoczekiwane lub spodziewane poważne zdarzenia niepożądane: Badacze muszą ocenić, czy można spodziewać się wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Oczekiwania są oceniane przez lekarza ds. bezpieczeństwa, który opiera się na aktualnej wiedzy i istniejących informacjach o produkcie. Nieoczekiwane zdarzenie niepożądane to takie, którego charakter, nasilenie, częstotliwość są niezgodne z warunkami badania i (lub) informacjami o produkcie.

Wszystkie podejrzewane zdarzenia niepożądane związane z testowanymi produktami, jak również poważne zdarzenia niepożądane, które nie powinny być poważne, są uważane za SUSAR (podejrzane niespodziewane poważne zdarzenie niepożądane). SUSAR należy zgłosić organowi zarządzającemu lub niezależnej komisji etycznej w bardzo krótkim czasie.

Zgodnie z raportem Chińskiej Agencji ds. Żywności i Leków dotyczącym działań niepożądanych oraz przepisami dotyczącymi nadzoru nad lekami, wszelkie nowe lub poważne działania niepożądane jakiegokolwiek leku należy zgłaszać w ciągu 15 dni, a wszelkie zgony należy zgłaszać natychmiast. Faks: +86-10-67184591, E-mail: report@adr.gov.cn.

9.6 Związek z badanym produktem: Placówki medyczne ocenią związek między zdarzeniami niepożądanymi a badanym produktem zgodnie z poniższymi normami. ① nieistotne: istnieją dowody na to, że zdarzenia niepożądane są spowodowane innymi przyczynami. Na przykład zdarzenia niepożądane są w oczywisty sposób spowodowane chorobą, zdarzenia niepożądane są zgodne ze skutkami lub reakcjami niepożądanymi leków lub zdarzenia niepożądane występowały już przed zastosowaniem badania badanego produktu. ② Mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie: wydaje się, że ma związek czasowy ze stosowaniem testowanego produktu, ale występowanie zdarzeń niepożądanych można wytłumaczyć innymi przyczynami. ③Prawdopodobnie istotne: wydaje się, że ma związek czasowy ze stosowaniem testowanego produktu, a zdarzenia niepożądane wydają się mieć związek przyczynowy z produktem. ④ Z pewnością istotne: wydaje się, że ma związek czasowy ze stosowaniem testowanego produktu i żadne inne przyczyny nie mogą wyjaśniać występowania zdarzeń niepożądanych. Działania niepożądane zmniejszają się lub znikają po zaprzestaniu stosowania testowanych produktów, a objawy pojawiają się ponownie przy stosowaniu testowanych produktów.

9.7 zgłaszać i rejestrować: ①poważne zdarzenia niepożądane: kierownictwo ds. bezpieczeństwa klinicznego musi zostać poinformowane faksem lub skanem w ciągu 24 godzin, niezależnie od tego, czy zdarzenie dotyczy badanego produktu. Kiedy jest to pierwszy raport lub za każdym razem, gdy SAE wymaga modyfikacji, badacze muszą wypełnić arkusz kalkulacyjny poważnych zdarzeń niepożądanych w eCRF. Arkusz kalkulacyjny zostanie automatycznie wysłany do kierownika ds. bezpieczeństwa klinicznego xt211311@aliyun.com w formie wiadomości e-mail. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane są również wymagane w kolumnie dotkliwości arkusza eCRF, aby wybrać „poważne”. ②Niepoważne zdarzenia niepożądane: wszystkie zdarzenia niepożądane, które nie są poważne, muszą być odnotowane na stronie zdarzeń niepożądanych eCRF.

9.8 Wizyty kontrolne: Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane należy obserwować aż do ich wyniku. Naukowcy muszą poinformować kierownika ds. bezpieczeństwa klinicznego o wszelkich dalszych informacjach w ciągu 24 godzin, takich jak zmiany diagnozy, wyniki, data remisji, zakończenie leczenia itd.

Jeśli poważne zdarzenia niepożądane utrzymują się po przerwaniu badania, wymagana jest obserwacja. Ponadto, w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jeżeli konieczna jest dalsza ocena związku przyczynowego między zdarzeniami niepożądanymi a badanym produktem, wówczas wszystkie badania i wyniki laboratoryjne należy odnotować w karcie przypadku lub załączonym dokumencie. W ciągu 30 dni od ostatniego użycia badanego produktu SAE należy również zgłosić w ten sam sposób w ciągu 24 godzin.

9.9 Poinformuj: Sponsor jest odpowiedzialny za ocenę bezpieczeństwa testowanego produktu. Sponsor musi niezwłocznie poinformować wszystkich badaczy, szpitale obserwacyjne i organy regulacyjne o wszelkich odkryciach, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników, wpłynąć na proces badania, zmienić stanowisko komisji etycznej w sprawie zatwierdzenia lub wyrażenia zgody na kontynuację badań.

9.10 Zgłoszenie: Sponsor musi przyspieszyć zgłaszanie wszystkim badaczom, szpitalom obserwacyjnym, IRB (S) /IEC (s) i organom zarządzającym (jeśli to konieczne) wszystkich poważnych i podejrzanych nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR).

Ten przyspieszony raport musi być zgodny z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi oraz wytycznymi ICH dotyczącymi zarządzania danymi dotyczącymi bezpieczeństwa klinicznego: standardy przyspieszonego raportowania.

Sponsor powinien przedłożyć organom zarządzającym wszystkie najnowsze postępy i etapowe raporty dotyczące bezpieczeństwa, zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi