Ensaio clínico de lactentes alimentados com fórmula

1. Tamanho da amostra: Setenta e dois casos serão incluídos no grupo de leite materno, 144 casos no grupo de leite em pó, 72 casos cada no subgrupo de fórmula disponível comercialmente e no subgrupo de fórmula Friso com 36 casos cada em cada hospital (18 bebês do sexo masculino e 18 bebês do sexo feminino).
2. Período de observação: O período de observação será de 12 semanas. Os bebês do grupo de leite materno são alimentados com leite materno antes da inclusão e durante o processo experimental. Nos grupos de fórmula láctea, se os indivíduos foram alimentados com outra fórmula em vez da fórmula comercialmente disponível e da fórmula Friso antes da inclusão, então é necessário um período de wash-out de não mais que 2 semanas.
3. Método aleatório: No subgrupo de fórmulas comercialmente disponíveis e no subgrupo de fórmulas Friso, os lactentes serão incluídos aleatoriamente. A sequência de alocação aleatória é gerada em seis centros de estudo pelo departamento editorial do Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, os bebês incluídos são escolhidos e suas informações, incluindo nome, sexo, nome dos pais e telefone, são relatadas ao departamento editorial do Chinese Journal of Pediatria baseada em evidências via WeChat. Em seguida, a informação da divisão do grupo é adquirida, a fórmula testada comercialmente disponível e a fórmula Friso são dadas aos bebês de acordo.
4. Correspondência do grupo de leite materno: Serão escolhidos bebês alimentados exclusivamente com leite materno. Sexo e peso corporal (±5%) dos lactentes comparados com o subgrupo de fórmula comercialmente disponível do grupo alimentado com leite e o subgrupo de fórmula Friso.
5. Método de cegueira: Sujeitos, médicos e enfermeiros sabem qual fórmula é dada. As pessoas encarregadas de avaliar o caráter das fezes e a secreção de urina e a análise dos dados são cegas para as informações da divisão do grupo.

6. Registros de dados, monitoramento e gerenciamento 6.1 Registros de dados 6.1.1 Registros originais: os cartões de cuidados de acompanhamento dos participantes são arquivos originais neste ensaio clínico que estão em cópias duplicadas. Uma cópia deve ser guardada no hospital. Os registros originais devem ser rastreáveis. Cada pesquisador deve seguir rigorosamente o princípio do GCP e garantir que registrará qualquer observação e descoberta no cartão de atendimento de acompanhamento e no formulário de relatório de caso (CRF), todos os dados são consistentes, nenhuma alteração opcional é permitida. Caso seja necessária alguma correção, o registro original não deve ser alterado, os pesquisadores podem apenas adicionar descrições extras e explicar o motivo, a correção precisa ser assinada e datada pelos pesquisadores que a fazem.

   6.1.2 Formulário de relato de caso (CRF): Cada um em triplicado, será entregue aos patrocinadores, principais instituições de pesquisa clínica e instituições participantes de pesquisa clínica. De acordo com o princípio do GCP, o nome dos sujeitos não deve aparecer para garantir sua privacidade. O nome dos sujeitos deve ser preenchido com as iniciais.

   Todas as opções "□" serão marcadas como "×". Caso alguns itens de inspeção não sejam examinados ou perdidos por algum motivo, deve-se preencher: não examinado. Se a dosagem específica da fórmula for desconhecida, deve-se preencher: desconhecido. Quando preenchidos os números, devem ser preenchidos todos □. Se os dígitos não forem suficientes, deve ser preenchido no lado direito. Se o lado esquerdo estiver vazio, deve ser preenchido com 0. Nenhum termo nulo ou itens ausentes são permitidos. Os pesquisadores devem garantir que todos os dados sejam consistentes com o registro original.

   Se estiver modificando, os pesquisadores devem desenhar uma linha horizontal no meio do texto do registro original, anotar para modificar e, em seguida, assinar o nome do modificador e a data. Ele não deve manchar ou cobrir o registro original.

   6.1.3 Registro de dados do responsável pelo sujeito: Deve ser registrado de acordo com os itens e suas definições no prontuário do CRF elaborado.

   6.1.4 Princípios extremos: Os dados, desviando significativamente ou fora do intervalo aceitável clinicamente, devem ser verificados. Os médicos clínicos devem fazer as instruções necessárias.

   6.1.5 Registro e preservação de dados: Todas as vezes após a visita de acompanhamento, os pesquisadores devem registrar as informações necessárias na folha de relatório do caso em tempo hábil. Após o final do período de observação de cada sujeito, os pesquisadores devem registrar com precisão as informações relevantes dos registros originais na forma de dados no CRF dentro de 7 dias. CRF, consentimento informado e outros documentos devem ser examinados e assinados pelo líder do projeto e, em seguida, arquivados no arquivo da instituição. Se um problema for encontrado, ele deve ser tratado e registrado em tempo hábil.

   6.2 Monitoramento de dados O Conselho Editorial do Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics será responsável pelo monitoramento de dados do ensaio clínico. O CJEBP fornecerá monitoramento de dados do ensaio clínico para FrieslandCampina regularmente no estágio intermediário do experimento e no estágio posterior do experimento. Durante o julgamento, o CJEBP investigará 6 centros de pesquisa por sua qualidade de prática pelo menos uma vez, sem nenhum anúncio prévio. Os sujeitos de monitoramento incluem médicos de cuidados infantis, enfermeiras e responsáveis ​​pelos sujeitos inscritos neste estudo.

   6.2.1 Médicos infantis: fiscalizam a qualidade da explicação da pesquisa aos responsáveis ​​pelos sujeitos e da assinatura do consentimento informado; Distribuição aleatória; A medição precisa do comprimento do corpo, peso e circunferência da cabeça; julgamento de intolerância intestinal; registro da frequência das fezes, fotos das fezes e secreções oculares.

   6.2.2 Enfermeiros: motorizar a precisão do equipamento de medição; a exatidão do método de medição; a exatidão do registro de dados (valor médio de 2 medições); a gestão da fórmula de ensaio (hora de recepção, check-up, assuntos de distribuição, data e assinatura, assuntos de reciclagem, data, quantidade da fórmula restante e assinatura).

   6.2.3 Responsáveis ​​dos sujeitos inscritos neste estudo: inspecionar aleatoriamente 1-2 responsáveis, investigar se existe alimentação mista ou misturada com outra marca de alimentação com fórmula; o uso de fórmula experimental; regularidade das visitas de acompanhamento; tirar fotos de fezes frescas e secreções oculares.

   6.3 Gerenciamento de dados 6.3.1 Desenvolvimento, teste e entrada de dados do cliente WeChat: De acordo com o projeto do CRF, os administradores estabelecerão o cliente WeChat, testarão e modificarão este cliente e inserirão os dados após garantir a precisão deste cliente. Cada pesquisador em cada hospital carrega os dados medidos para os administradores pelo cliente WeChat no dia em que ele conclui a observação e medição de um caso. Para garantir a precisão dos dados, os administradores devem comparar os dados enviados pelo cliente WeChat com o CRF original. Os responsáveis ​​pelos participantes enviarão fotos das características das fezes e secreção ocular aos administradores pelo cliente WeChat em 3 pontos do tempo de acompanhamento.

   6.3.2 Geração e correção de dúvidas, controle de qualidade (QC) e encerramento do banco de dados: Após concluir a entrada e comparação dos dados, os administradores de dados verificarão a confiabilidade, integridade e precisão dos dados de acordo com os requisitos do esquema de ensaio clínico. Se ele encontrar perda de conteúdo ou contradição lógica ou preenchimento de dados errados ou incertos, os monitores clínicos enviarão aos centros de pesquisa clínica na forma de tabela de perguntas de dados (DQF). Os pesquisadores responderão às perguntas o mais rápido possível e responderão. Os administradores de dados modificarão, confirmarão e corrigirão os dados de acordo com as respostas dos pesquisadores. Depois de resolver todos os problemas, o pessoal do controle de qualidade verificará a qualidade do banco de dados de acordo com o plano QC. Então ele fechará o banco de dados após a verificação.

   6.3.3 Verificação, bloqueio e transmissão cega de dados: os administradores de dados enviam relatórios de gerenciamento de dados e exigem uma reunião sobre verificação de dados com a presença cega do investigador principal, analista estatístico, administradores de dados, monitores e patrocinadores. Verifique os dados cegamente, assine a resolução de verificação de dados cegamente após a reunião, bloqueie o banco de dados; dados bloqueados serão analisados ​​por pessoal de análise estatística.

7. Análise estatística 7.1 Princípios gerais: Todos os testes estatísticos devem ser testes bilaterais, P<0,05 é considerado diferença estatisticamente significativa para todos os testes. Média, mediana, desvio padrão, máximo, mínimo, quintil de 25% e 75% são usados ​​para descrição estatística dos dados de medição. Dados de contagem ou dados de nível são descritos por frequência (porcentagem).

   SAS9.1.3 software estatístico é usado para análise estatística. 7.2 Análise de casos perdidos: Liste o número de casos de inclusão, conclusão e queda. A taxa de perda e a comparação entre os grupos devem ser analisadas pelo teste Qui-quadrado e pelo método da probabilidade exata de Fisher.

   7.3 Avaliação da eficácia: Os dados de medição dos índices (taxa de crescimento de altura, peso e perímetro cefálico às 4,8,12 semanas, frequência de deficação) devem ser analisados ​​primeiro pelo teste de normalidade. Se os dados estiverem de acordo com a distribuição normal, a comparação entre o grupo de leite em pó (subgrupo de fórmula comercialmente disponível e subgrupo de fórmula Friso) e o grupo de leite materno deve ser analisado pelo método One-Way ANOVA. O método LSD é usado para comparações múltiplas. Se os dados não estiverem de acordo com a distribuição normal, o teste Wilcoxon Rank-Sum é usado. Um nível de significância é α=0,05 (bicaudal). Dados de frequência de índices (incidência de constipação em 4,8,12 semanas, secreção ocular) são registrados como casos ou porcentagem. Se frequência teórica <5 ou frequência observada total <30, o método de probabilidade exata de Fisher é usado; caso contrário, o teste qui-quadrado é usado. Um nível de significância é α=0,05 (bicaudal).

8. Controle de qualidade Procedimentos operacionais padronizados devem ser estabelecidos em todo o processo de pesquisa.

   8.1 Qualificação da instituição de pesquisa: A instituição de pesquisa deve ser um serviço comunitário de saúde habilitado para o check-up do bebê.

   8.2 Qualificação dos pesquisadores: Os pesquisadores precisam de formação GCP e trabalham sob a orientação de profissionais seniores.

   8.3 Medidas de controle de qualidade do ensaio: ①Antes do início dos ensaios clínicos, os pesquisadores (incluindo enfermeiros) devem receber treinamento para medição de altura, peso e perímetro cefálico; ②Verifique a cama de medição antes da medição todos os dias. Os pesquisadores devem comparar a escala da régua flexível de plástico com a da régua de aço padrão e alterar a escala de plástico flexível se o erro > 0,1 cm. ③As fotos das fezes e olhos serão pontuadas independentemente por 2 especialistas sob a condição de desconhecimento do grupo. ④O especialista deve ser responsável pela fórmula experimental, contra-bloqueada, armazenamento em temperatura ambiente e longe da luz. A fórmula experimental restante será armazenada separadamente, registrando o número. No final do teste, a fórmula experimental restante será enviada de volta ao patrocinador. ⑤Monitorar: O monitor será indicado pelo patrocinador, garantindo os interesses dos sujeitos durante o período de julgamento. O registro do ensaio e o relatório de dados devem ser verdadeiros, precisos, completos e corretos, garantindo que o ensaio esteja em conformidade com o plano aprovado e as leis relevantes.

9. Definição e gerenciamento de eventos adversos 9.1 Definição de eventos adversos: eventos adversos são definidos como aqueles que ocorrem após um paciente ou um sujeito em um estudo clínico receber um produto testado, o evento não tem necessariamente uma relação causal com os produtos testados. Os eventos adversos são as doenças ou sinais ou sintomas que ocorrem durante o curso do estudo (incluindo achados laboratoriais anormais). Os eventos adversos podem ser graves ou não graves, podem ou não fazer com que os sujeitos se retirem do estudo. Todos os eventos adversos devem ser registrados e a relação entre o produto e o produto é avaliada.

9.2 Coleta de informações sobre eventos adversos: os pesquisadores devem conhecer e registrar as seguintes informações sobre eventos adversos: sujeitos e data, descrição do evento, fonte de notificação, produtos suspeitos, tempo contínuo, frequência, extensão, gravidade, medidas tomadas, resultados e complicações, a relação com os produtos testados.

9.3 Extensão dos eventos adversos: Leve: os sintomas não eram óbvios, apenas levemente prejudiciais à saúde. Meio: os sintomas são óbvios, mas podem ser tolerados, sem tratamento imediato. Sério: é difícil de suportar.

9.4 Gravidade dos eventos adversos: Os eventos adversos graves referem-se aos seguintes eventos adversos que aparecem em qualquer uma das dosagens: levando à morte, ameaçando a vida, necessidade de hospitalização ou hospitalização prolongada, resultando em incapacidade permanente ou significativa e perda de função , anomalias congênitas ou defeitos congênitos, ou outros eventos médicos significativos. Não grave: Esses eventos não podem ser definidos como eventos adversos graves não são eventos graves.

9.5 Eventos adversos graves inesperados ou esperados: Os pesquisadores devem avaliar se os eventos adversos são esperados ou não. A expectativa é avaliada pelo Safety Officer Medical, que se baseia no conhecimento atual e nas informações existentes sobre o produto. Um evento adverso inesperado é aquele cuja natureza, gravidade e frequência são inconsistentes com as condições do estudo e (ou) informações do produto.

Todos os eventos adversos suspeitos relacionados aos produtos testados, bem como eventos adversos graves que não se espera que sejam graves, são considerados SUSAR (evento adverso grave inesperado suspeito). A SUSAR precisa ser relatada à autoridade de gestão ou ao comitê de ética independente em um prazo muito curto.

De acordo com o relatório da Administração de Alimentos e Medicamentos da China sobre reações adversas e regulamentos de supervisão de medicamentos, quaisquer reações adversas novas ou graves de qualquer medicamento devem ser relatadas dentro de 15 dias, quaisquer mortes devem ser relatadas imediatamente. Fax: +86-10-67184591, E-mail: report@adr.gov.cn.

9.6 Relação com o produto testado: As instituições médicas avaliarão a relação entre eventos adversos e o produto testado de acordo com as seguintes normas. ① irrelevante: há evidências que comprovam que os eventos adversos são causados ​​por outros motivos. Por exemplo, eventos adversos são obviamente causados ​​pela doença, eventos adversos são consistentes com efeitos ou reações adversas dos medicamentos, ou eventos adversos já existiam antes de usar a pesquisa do produto testado. ② Não é provável que seja relevante: parece ter uma relação temporal com o uso do produto testado, mas a ocorrência de eventos adversos pode ser explicada por outros motivos. ③Provavelmente relevante: parece ter uma relação temporal com o uso do produto testado, e os eventos adversos parecem ter uma relação causal com o produto. ④ Seguramente relevante: parece ter uma relação temporal com o uso do produto testado, e nenhuma outra razão pode explicar a ocorrência de eventos adversos. Os eventos adversos diminuem ou desaparecem após a interrupção do uso dos produtos testados, e os sintomas voltam a ocorrer com o uso dos produtos testados.

9.7 relatar e registrar: ①eventos adversos graves: a gerência de segurança clínica deve ser informada por fax ou digitalização em até 24 horas, independentemente de o evento estar relacionado ao produto testado. Quando é a primeira vez que relata, ou sempre que o SAE precisa de modificação, os pesquisadores precisam preencher a planilha de eventos adversos graves no eCRF. A planilha será enviada automaticamente para o gerente de segurança clínica xt211311@aliyun.com na forma de e-mail. Todos os eventos adversos graves também são necessários na coluna de gravidade da planilha eCRF para escolher "grave". ②Eventos adversos não graves: todos os eventos adversos não graves devem ser registrados na página de eventos adversos do eCRF.

9.8 visitas de acompanhamento: Todos os eventos adversos graves devem ser acompanhados até o desfecho do evento. Os pesquisadores precisam informar ao gerente de segurança clínica qualquer informação de acompanhamento dentro de 24 horas, como alterações no diagnóstico, resultados, data de remissão, término do tratamento e assim por diante.

Se eventos adversos graves persistirem após a descontinuação do estudo, é necessário acompanhamento. Além disso, quando ocorrerem eventos adversos, se for necessário avaliar melhor a relação causal entre os eventos adversos e o produto testado, todos os exames e resultados laboratoriais devem ser registrados no boletim de ocorrência ou documento anexo. Dentro de 30 dias após o último uso do produto do estudo, o SAE também precisa ser relatado da mesma forma dentro de 24 horas.

9.9 Informar: O patrocinador é responsável pela avaliação de segurança do produto testado. O patrocinador deve informar prontamente todos os pesquisadores, hospitais de observação e autoridades reguladoras sobre quaisquer descobertas que possam afetar a segurança dos participantes, influenciar o processo do estudo, mudar a atitude do comitê de ética para aprovar ou concordar com a continuação da pesquisa.

9.10 Relatório: O patrocinador deve acelerar o relatório a todos os investigadores, hospitais de observação, IRB(S)/IEC(s) e autoridades administrativas (se necessário) sobre todas as reações adversas graves inesperadas graves e suspeitas (SUSAR).

Este relatório acelerado precisa cumprir os requisitos regulatórios aplicáveis ​​e as diretrizes do ICH sobre o gerenciamento de dados de segurança clínica: padrões de relatórios acelerados.

O patrocinador deve enviar todos os relatórios de segurança e progresso mais recentes às autoridades de gestão, de acordo com os requisitos regulamentares aplicáveis