Essai clinique de nourrissons nourris au lait maternisé

1. Taille de l'échantillon：Soixante-douze cas seront inscrits dans le groupe lait maternel, 144 cas dans le groupe lait maternisé, 72 cas chacun dans le sous-groupe formule disponible dans le commerce et le sous-groupe formule Friso avec 36 cas chacun dans chaque hôpital (18 nourrissons de sexe masculin et 18 nourrissons de sexe féminin).
2. Période d'observation : la période d'observation se maintiendra sur 12 semaines. Les nourrissons du groupe lait maternel sont nourris avec du lait maternel avant l'inclusion et pendant le processus d'essai. Dans les groupes de lait maternisé, si les sujets ont été nourris avec une autre formule au lieu de la formule disponible dans le commerce et de la formule Friso avant l'inclusion, une période de sevrage d'au plus 2 semaines est nécessaire.
3. Méthode aléatoire : dans le sous-groupe de préparations disponibles dans le commerce et dans le sous-groupe de préparations Friso, les nourrissons seront inclus de manière aléatoire. Une séquence d'attribution aléatoire est générée dans six centres d'essai par le service éditorial du Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, les nourrissons inclus sont choisis et leurs informations, y compris le nom, le sexe, le nom et le téléphone de leurs parents, sont transmises au service éditorial du Chinese Journal of Pédiatrie factuelle via WeChat. Ensuite, les informations sur la division du groupe sont acquises, la formule testée disponible dans le commerce et la formule Friso sont distribuées aux nourrissons en conséquence.
4. Concordance du groupe lait maternel : Les nourrissons nourris uniquement au lait maternel seront choisis. Le sexe des nourrissons et le poids corporel (± 5 %) du sein appariés avec le sous-groupe de préparations lactées disponibles dans le commerce et le sous-groupe de préparations Friso.
5. Méthode en aveugle : les sujets, les médecins et les infirmières savent quelle formule est administrée. Les personnes chargées d'évaluer le caractère et la sécrétion des selles, ainsi que l'analyse des données, sont aveugles aux informations de la division du groupe.

6. Enregistrements de données, suivi et gestion 6.1 Enregistrements de données 6.1.1 Dossiers originaux : Les fiches de soins de suivi des sujets sont les dossiers originaux de cet essai clinique qui sont en double exemplaire. Une copie doit être conservée à l'hôpital. Les enregistrements originaux doivent être traçables. Chaque chercheur doit suivre strictement le principe de GCP et s'assurer qu'il enregistrera toute observation et découverte dans la fiche de suivi et le formulaire de rapport de cas (CRF), toutes les données sont cohérentes, aucune modification facultative n'est autorisée. Si une correction est nécessaire, l'enregistrement original ne doit pas être modifié, les chercheurs peuvent seulement ajouter des descriptions supplémentaires et expliquer la raison, la correction doit être signée et datée par les chercheurs qui la font.

   6.1.2 Formulaire de rapport de cas (CRF): Chacun en trois exemplaires, il sera remis aux promoteurs, aux principales institutions de recherche clinique et aux institutions de recherche clinique participantes. Selon le principe de GCP, le nom des sujets ne doit pas apparaître afin de garantir leur confidentialité. Le nom des sujets doit être rempli entre les initiales.

   Tous les choix "□" seront marqués "×". Si certains éléments d'inspection ne sont pas examinés ou manquent pour une raison quelconque, il convient de le remplir : non examiné. Si le dosage spécifique de la formule est inconnu, il doit être renseigné : inconnu. Une fois rempli les chiffres, il doit être rempli tous les □. Si les chiffres ne suffisent pas, il doit être rempli sur le côté droit. Si le côté gauche est vide, il doit être rempli par 0. Aucun terme nul ou élément manquant n'est autorisé. Les chercheurs doivent s'assurer que toutes les données sont cohérentes avec l'enregistrement original.

   En cas de modification, les chercheurs doivent tracer une ligne horizontale au milieu du texte de l'enregistrement d'origine, la note à modifier, puis signer le nom du modificateur et la date. Il ne doit pas tacher ou couvrir le disque original.

   6.1.3 Enregistrement des données du tuteur des sujets : il doit être enregistré en fonction des éléments et de leurs définitions dans le tableau CRF conçu.

   6.1.4 Principes extremum : Les données, s'écartant significativement ou en dehors de la plage acceptable cliniquement, doivent être vérifiées. Les médecins cliniciens doivent donner les instructions nécessaires.

   6.1.5 Enregistrement et conservation des données : chaque fois après la visite de suivi, les chercheurs doivent enregistrer les informations requises dans la fiche de rapport de cas en temps opportun. Après la fin de la période d'observation de chaque sujet, les chercheurs doivent enregistrer avec précision les informations pertinentes des enregistrements originaux sous la forme de données dans le CRF dans les 7 jours. Le CRF, le consentement éclairé et les autres documents doivent être examinés et signés par le chef de projet, puis conservés dans le bureau d'archives de l'établissement. Si un problème est détecté, il doit être traité et enregistré en temps opportun.

   6.2 Contrôle des données Le comité de rédaction du Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics sera chargé du contrôle des données de l'essai clinique. Le CJEBP fournira régulièrement le suivi des données de l'essai clinique à FrieslandCampina au stade intermédiaire de l'expérimentation et au stade ultérieur de l'expérimentation. Au cours de l'essai, le CJEBP enquêtera au moins une fois sur 6 centres de recherche pour leur qualité de pratique, sans aucune annonce préalable. Les sujets de surveillance comprennent les pédiatres, les infirmières et les tuteurs des sujets inscrits à cet essai.

   6.2.1 Médecins de puériculture : contrôler la qualité de l'explication de la recherche aux tuteurs des sujets et la signature du consentement éclairé ; Aléatoire de distribution ; La mesure précise de la longueur du corps, du poids et du tour de tête ; jugement d'intolérance intestinale; enregistrement de la fréquence des selles, photos des selles et des sécrétions oculaires.

   6.2.2 Infirmières : motoriser la précision des appareils de mesure ; l'exactitude de la méthode de mesure ; la justesse de l'enregistrement des données (valeur moyenne de 2 mesures) ; la gestion de formule d'essai (heure de réception, check-up, sujets de distribution, date et signature, sujets de recyclage, date, quantité de formule de repos et signature).

   6.2.3 Gardiens des sujets inscrits à cet essai : inspecter au hasard 1 à 2 gardiens, rechercher s'il existe une alimentation mixte ou mélangée à une autre marque d'alimentation maternisée ; l'utilisation d'une formule d'essai ; la régularité des visites de suivi ; prendre des photos de selles fraîches et de sécrétions oculaires.

   6.3 Gestion des données 6.3.1 Construction, test et saisie des données du client WeChat : selon le projet du CRF, les administrateurs établiront le client WeChat, testeront et modifieront ce client, et saisiront les données après s'être assurés de l'exactitude de ce client. Chaque chercheur de chaque hôpital télécharge les données mesurées aux administrateurs par le client WeChat le jour où il termine l'observation et la mesure d'un cas. Afin de garantir l'exactitude des données, les administrateurs doivent comparer les données téléchargées par le client WeChat avec le CRF d'origine. Les tuteurs des sujets téléchargeront des photos du caractère des selles et de la sécrétion oculaire aux administrateurs par le client WeChat à 3 moments de suivi.

   6.3.2 Génération et correction de doute, contrôle qualité (CQ) et arrêt de la base de données : après avoir terminé la saisie et la comparaison des données, les administrateurs de données vérifieront la fiabilité, l'intégrité et l'exactitude des données conformément aux exigences du programme d'essais cliniques. S'il constate une perte de contenu ou une contradiction logique ou le remplissage de données erronées ou incertaines, les moniteurs cliniques l'enverront aux centres d'essais cliniques sous la forme d'un tableau de questions de données (DQF). Les chercheurs donneront des réponses aux questions dès que possible et répondront. Les administrateurs de données modifieront, confirmeront et corrigeront les données en fonction des réponses des chercheurs. Après avoir résolu tous les problèmes, le personnel de contrôle de la qualité vérifiera la qualité de la base de données conformément au plan QC. Ensuite, il fermera la base de données après vérification.

   6.3.3 Vérification, verrouillage et transmission des données à l'aveugle : les administrateurs de données soumettent des rapports de gestion des données et exigent une réunion sur la vérification des données à laquelle assistent à l'aveugle le chercheur principal, l'analyste statistique, les administrateurs de données, les contrôleurs et les sponsors. Vérifiez les données à l'aveugle, signez à l'aveugle la résolution de vérification des données après la réunion, verrouillez la base de données ; les données verrouillées seront analysées par des personnels d'analyse statistique.

7. Analyse statistique 7.1 Principes généraux : Tous les tests statistiques doivent être des tests bilatéraux, P<0,05 est considéré comme une différence statistiquement significative pour tous les tests. La moyenne, la médiane, l'écart type, le maximum, le minimum, les quintiles de 25 % et de 75 % sont utilisés pour la description statistique des données de mesure. Les données de comptage ou les données de niveau sont décrites par fréquence (pourcentage).

   SAS9.1.3 un logiciel statistique est utilisé pour l'analyse statistique. 7.2 Analyse des cas manquants : Indiquez le nombre de cas d'inclusion, d'achèvement et de chute. Le taux de perte et la comparaison entre les groupes doivent être analysés par le test du chi carré et la méthode de probabilité exacte de Fisher.

   7.3 Évaluation de l'efficacité : Les données de mesure des indices (taux de croissance de la taille, du poids et du périmètre crânien à 4, 8, 12 semaines, fréquence de défécation) doivent d'abord être analysées par un test de normalité. Si les données sont conformes à la distribution normale, la comparaison entre le groupe de lait maternisé (sous-groupe de lait maternisé disponible dans le commerce et sous-groupe de lait maternisé Friso) et le groupe de lait maternel doit être analysée par la méthode One-Way ANOVA. La méthode LSD est utilisée pour les comparaisons multiples. Si les données ne sont pas conformes à la distribution normale, le test Wilcoxon Rank-Sum est utilisé. Un niveau de signification est α=0,05 (bilatéral). Les données de fréquence des indices (incidence de la constipation à 4, 8, 12 semaines, sécrétions oculaires) sont enregistrées en cas ou en pourcentage. Si fréquence théorique <5 ou fréquence totale observée <30, la méthode de probabilité exacte de Fisher est utilisée ; sinon, le test Chi-carré est utilisé. Un niveau de signification est α=0,05 (bilatéral).

8. Contrôle de la qualité Des procédures opérationnelles normalisées doivent être établies dans tout le processus de recherche.

   8.1 Qualification de l'institution de recherche : L'institution de recherche doit être un centre de services de santé communautaire qualifié pour le bilan de santé du bébé.

   8.2 Qualification des chercheurs : Les chercheurs ont besoin d'une formation GCP et travaillent sous la direction de professionnels expérimentés.

   8.3 Mesures de contrôle de la qualité des essais : ①Avant le début des essais cliniques, les chercheurs (y compris les infirmières) doivent recevoir une formation sur la mesure de la taille, du poids et du périmètre crânien ; ②vérifier le lit de mesure avant la mesure tous les jours. Les chercheurs doivent comparer l'échelle sur la règle flexible en plastique avec celle sur la règle en acier standard et changer le flexible en plastique si l'erreur > 0,1 cm. ③Les photos des matières fécales et des yeux seront notées indépendamment par 2 spécialistes à condition de ne pas connaître le groupe. ④Le spécialiste doit être responsable de la formule expérimentale, du compteur verrouillé, du stockage à température ambiante à l'abri de la lumière. La formule expérimentale restante sera stockée séparément, numéro d'enregistrement. À la fin de l'essai, la formule expérimentale restante sera renvoyée au sponsor.⑤Monitor : Le moniteur sera nommé par le sponsor, assurant les intérêts des sujets pendant la période d'essai. Le dossier d'essai et le rapport de données doivent être véridiques, exacts, complets et corrects, garantissant que l'essai doit être conforme à la fois au plan approuvé et aux lois applicables.

9. Définition et prise en charge des événements indésirables 9.1 Définition des événements indésirables : les événements indésirables sont définis comme ceux qui surviennent après qu'un patient ou un sujet d'une étude clinique a reçu un produit testé, l'événement n'ayant pas nécessairement de lien de causalité avec les produits testés. Les événements indésirables sont les maladies ou les signes ou symptômes qui surviennent au cours de l'étude (y compris les résultats de laboratoire anormaux). Les événements indésirables peuvent être graves ou non graves, peuvent ou non amener les sujets à se retirer de l'étude. Tous les événements indésirables doivent être enregistrés et la relation entre le produit et le produit est évaluée.

9.2 Collecte d'informations sur les événements indésirables : les chercheurs doivent connaître et enregistrer les informations suivantes concernant les événements indésirables : sujets et date, description de l'événement, source du rapport, produits suspectés, durée continue, fréquence, étendue, gravité, mesures prises, résultats et complications, la relation avec les produits testés.

9.3 Ampleur des événements indésirables : Légers : les symptômes n'étaient pas évidents, seulement légèrement nocifs pour la santé. Milieu : les symptômes sont évidents, mais peuvent être tolérés, sans traitement immédiat. Grave : c'est dur à supporter.

9.4 Gravité des événements indésirables : les événements indésirables graves font référence aux événements indésirables suivants qui apparaissent à n'importe quelle posologie : entraînant la mort, mettant la vie en danger, nécessitant une hospitalisation ou une hospitalisation prolongée, entraînant une invalidité permanente ou importante et une perte de fonction , des anomalies congénitales ou des malformations congénitales, ou d'autres événements médicaux importants. Non grave : ces événements ne peuvent pas être définis car les événements indésirables graves ne sont pas des événements graves.

9.5 Événements indésirables graves inattendus ou attendus : les chercheurs doivent évaluer si les événements indésirables sont susceptibles de se produire ou non. Les attentes sont évaluées par le responsable de la sécurité médicale qui se base sur les connaissances actuelles et les informations existantes sur les produits. Un événement indésirable inattendu est un événement dont la nature, la gravité et la fréquence sont incompatibles avec les conditions de l'étude et (ou) les informations sur le produit.

Tous les événements indésirables suspectés liés aux produits testés, ainsi que les événements indésirables graves dont on ne s'attend pas à ce qu'ils soient graves, sont considérés comme des SUSAR (événement indésirable grave inattendu suspect). Les SUSAR doivent être signalées à l'autorité de gestion ou au comité d'éthique indépendant dans un délai très court.

Selon le rapport de la Chinese Food and Drug Administration sur les effets indésirables et les réglementations de surveillance des médicaments, tout effet indésirable nouveau ou grave de tout médicament doit être signalé dans les 15 jours, tout décès doit être signalé immédiatement. Télécopie : +86-10-67184591, Courriel : report@adr.gov.cn.

9.6 Relation avec le produit testé : Les établissements médicaux évalueront la relation entre les événements indésirables et le produit testé selon les normes suivantes. ① non pertinent : il existe des preuves prouvant que les événements indésirables sont causés par d'autres raisons. Par exemple, les événements indésirables sont manifestement causés par la maladie, les événements indésirables sont cohérents avec les effets ou les réactions indésirables des médicaments, ou les événements indésirables existaient déjà avant l'utilisation du produit testé. ② Peu susceptible d'être pertinent : il semble avoir une relation temporelle avec l'utilisation du produit testé, mais la survenue d'événements indésirables peut s'expliquer par d'autres raisons. ③Probablement pertinent : il semble avoir une relation temporelle avec l'utilisation du produit testé, et les événements indésirables semblent avoir une relation causale avec le produit. ④ Sûrement pertinent : il semble avoir une relation temporelle avec l'utilisation du produit testé, et aucune autre raison ne peut expliquer la survenue d'événements indésirables. Les événements indésirables diminuent ou disparaissent après l'arrêt de l'utilisation des produits testés, et les symptômes réapparaissent avec l'utilisation des produits testés.

9.7 signaler et enregistrer : ①événements indésirables graves : la direction de la sécurité clinique doit être informée par fax ou par scanner dans les 24 heures, que l'événement soit lié ou non au produit testé. Lors de la première déclaration, ou chaque fois que les SAE doivent être modifiés, les chercheurs doivent remplir la feuille de calcul des événements indésirables graves dans l'eCRF. La feuille de calcul sera automatiquement envoyée au responsable de la sécurité clinique xt211311@aliyun.com sous forme d'e-mail. Tous les événements indésirables graves doivent également figurer dans la colonne de gravité de la feuille de calcul eCRF pour choisir « sérieux ». ②Evénements indésirables non graves : tous les événements indésirables non graves doivent être enregistrés sur la page des événements indésirables de l'eCRF.

9.8 visites de suivi : Tous les événements indésirables graves doivent faire l'objet d'un suivi jusqu'à l'issue de l'événement. Les chercheurs doivent informer le responsable de la sécurité clinique de toute information de suivi dans les 24 heures, comme les changements de diagnostic, les résultats, la date de rémission, l'arrêt du traitement, etc.

Si des événements indésirables graves persistent après l'arrêt de l'étude, un suivi est nécessaire. De plus, lorsque des événements indésirables surviennent, s'il est nécessaire d'évaluer davantage la relation causale entre les événements indésirables et le produit testé, tous les examens et résultats de laboratoire doivent être enregistrés dans le formulaire de rapport de cas ou le document joint. Dans les 30 jours suivant la dernière utilisation du produit à l'étude, l'EIG doit également être signalé de la même manière dans les 24 heures.

9.9 Informer : Le promoteur est responsable de l'évaluation de la sécurité du produit testé. Le promoteur doit informer rapidement tous les chercheurs, les hôpitaux d'observation et les autorités réglementaires de toute découverte susceptible d'affecter la sécurité des sujets, d'influencer le déroulement de l'étude, de modifier l'attitude du comité d'éthique pour approuver ou accepter la poursuite de la recherche.

9.10 Rapport : Le promoteur doit accélérer le signalement à tous les investigateurs, hôpitaux d'observation, IRB(S)/IEC(s) et autorités de gestion (si nécessaire) de tous les effets indésirables graves inattendus graves et suspects (SUSAR).

Ce rapport accéléré doit être conforme aux exigences réglementaires applicables et aux directives de l'ICH sur la gestion des données de sécurité clinique : normes de rapport accéléré.

Le promoteur doit soumettre tous les derniers rapports d'avancement et de sécurité aux autorités de gestion, conformément aux exigences réglementaires applicables