Klinische proef met zuigelingenvoeding

1. Steekproefomvang: Tweeënzeventig gevallen zullen worden opgenomen in de moedermelkgroep, 144 gevallen in de formulemelkgroep, 72 gevallen elk in de in de handel verkrijgbare formulesubgroep en de Friso-formulesubgroep met elk 36 gevallen in elk ziekenhuis (18 mannelijke baby's en 18 vrouwelijke baby's).
2. Observatieperiode: de observatieperiode duurt 12 weken. Baby's van de moedermelkgroep krijgen moedermelk vóór opname en tijdens het proefproces. Als proefpersonen in de flesvoedingsgroepen voor opname andere flesvoeding kregen in plaats van in de handel verkrijgbare flesvoeding en Friso-melkvoeding, is een wash-outperiode van maximaal 2 weken noodzakelijk.
3. Willekeurige methode: In de in de handel verkrijgbare subgroep flesvoeding en de subgroep Friso-flesvoeding worden zuigelingen willekeurig opgenomen. Willekeurige toewijzingsvolgorde wordt gegenereerd in zes onderzoekscentra door de redactie van het Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, inclusief baby's worden gekozen en hun informatie inclusief naam, geslacht, de naam van hun ouders en telefoon wordt gerapporteerd aan de redactie van het Chinese Journal of Evidence-based kindergeneeskunde via WeChat. Vervolgens wordt informatie over de groepsindeling verkregen, de geteste in de handel verkrijgbare flesvoeding en de Friso-voeding worden dienovereenkomstig aan zuigelingen uitgedeeld.
4. Match van de moedermelkgroep: Baby's die uitsluitend met moedermelk worden gevoed, worden gekozen. Geslacht en lichaamsgewicht van baby's (± 5%) van borst overeenkomen met melkgevoede groep in de handel verkrijgbare formule-subgroep en Friso-formule-subgroep.
5. Verblindingsmethode: proefpersonen, artsen en verpleegkundigen weten welke formule wordt gegeven. Contactadvertenties die verantwoordelijk zijn voor het beoordelen van het karakter van de ontlasting en ery-secretie, en data-analyse, zijn blind voor de informatie van groepsverdeling.

6. Gegevensregistratie, monitoring en beheer 6.1 Gegevensregistratie 6.1.1 Originele dossiers: De follow-upzorgkaarten van de proefpersonen zijn originele dossiers in deze klinische proef die in duplicaatkopieën zijn. Eén exemplaar moet in het ziekenhuis worden bewaard. Originele documenten moeten traceerbaar zijn. Elke onderzoeker moet het principe van GCP strikt volgen en ervoor zorgen dat hij elke observatie en ontdekking op de follow-up care card en case report form (CRF) zal noteren, alle gegevens zijn consistent, er zijn geen optionele wijzigingen toegestaan. Als er correctie nodig is, mag het oorspronkelijke record niet worden gewijzigd, onderzoekers kunnen alleen extra beschrijvingen toevoegen en de reden toelichten, de correctie moet worden ondertekend en gedateerd door onderzoekers die het maken.

   6.1.2 Casusrapportformulier (CRF): elk in drievoud wordt het bezorgd aan sponsors, belangrijkste instellingen voor klinisch onderzoek en deelnemende instellingen voor klinisch onderzoek. Volgens het GCP-principe mag de naam van de proefpersonen niet verschijnen om hun privacy te waarborgen. De naam van de proefpersoon moet in de initialen worden ingevuld.

   Alle keuzes "□" worden gemarkeerd met "×". Als sommige keuringsitems om wat voor reden dan ook niet worden onderzocht of gemist, dient te worden ingevuld: niet onderzocht. Als de specifieke dosering van de formule onbekend is, moet deze worden ingevuld: onbekend. Als de cijfers zijn ingevuld, moeten alle □ worden ingevuld. Als cijfers niet genoeg zijn, moet deze aan de rechterkant worden ingevuld. Als de linkerkant leeg is, moet deze worden gevuld met 0. Null-termen of ontbrekende items zijn niet toegestaan. Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat alle gegevens consistent moeten zijn met het originele record.

   Bij het wijzigen moeten onderzoekers een horizontale lijn trekken in het midden van de originele recordtekst, een kanttekening om te wijzigen en vervolgens de naam van de modifier en de datum ondertekenen. Hij mag de originele plaat niet uitsmeren of bedekken.

   6.1.3 Gegevensregistratie van de voogd van de proefpersonen: deze moet worden vastgelegd volgens de items en hun definities in de ontworpen CRF-kaart.

   6.1.4 Extreme principes: De gegevens die significant afwijken of klinisch buiten het aanvaardbare bereik vallen, moeten worden geverifieerd. Klinische artsen moeten de nodige instructies geven.

   6.1.5 Registratie en bewaring van gegevens: Elke keer na het vervolgbezoek dienen onderzoekers de benodigde informatie tijdig op het casusrapport te noteren. Na het einde van de geobserveerde periode van elke proefpersoon moeten onderzoekers relevante informatie uit originele records binnen 7 dagen nauwkeurig vastleggen in de vorm van gegevens in het CRF. CRF, geïnformeerde toestemming en andere documenten moeten worden onderzocht en ondertekend door de projectleider en vervolgens worden bewaard in het archief van de instelling. Als er een probleem wordt gevonden, moet dit tijdig worden afgehandeld en geregistreerd.

   6.2 Gegevensbewaking De redactieraad van het Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics zal verantwoordelijk zijn voor de gegevensbewaking van de klinische proef. CJEBP zal FrieslandCampina regelmatig datamonitoring van de klinische proef leveren in de middelste experimentfase en latere experimentfase. Tijdens het proces zal CJEBP 6 onderzoekscentra ten minste één keer onderzoeken op hun kwaliteit van handelen, zonder enige aankondiging vooraf. De proefpersonen die toezicht houden, zijn onder meer kinderartsen, verpleegkundigen en voogden van proefpersonen die deelnamen aan deze studie.

   6.2.1 Kinderartsen: bewaken van de kwaliteit van de uitleg van het onderzoek aan de voogden van proefpersonen en het ondertekenen van geïnformeerde toestemming; Willekeurige verdeling; Het nauwkeurig meten van lichaamslengte, gewicht en hoofdomtrek; oordeel over darmintolerantie; registratie van ontlastingsfrequentie, foto's van ontlasting en oogafscheidingen.

   6.2.2 Verpleegkundigen: motor de nauwkeurigheid van de meetapparatuur; de juistheid van de meetmethode; de juistheid van de registratie van gegevens (gemiddelde waarde van 2 metingen); het beheer van proefformule (ontvangsttijdstip, check-up, uitgifte onderwerpen, datum en handtekening, recyclage onderwerpen, datum, hoeveelheid van de restformule en handtekening).

   6.2.3 Bewakers van proefpersonen die deelnamen aan deze proef: inspecteer willekeurig 1-2 voogden, onderzoek of er sprake is van gemengde voeding of gemengde voeding met andere merkformules; het gebruik van proefformule; regelmaat van vervolgbezoeken; foto's maken van verse ontlasting en oogafscheidingen.

   6.3 Gegevensbeheer 6.3.1 Opbouwen, testen en gegevensinvoer van de WeChat-client: Volgens het project van de CRF zullen beheerders de WeChat-client opzetten, deze client testen en aanpassen, en gegevens invoeren nadat ze de juistheid van deze client hebben gecontroleerd. Elke onderzoeker in elk ziekenhuis uploadt de gemeten gegevens naar beheerders via WeChat-client op de dag dat hij één casusobservatie en -meting voltooit. Om de nauwkeurigheid van de gegevens te garanderen, moeten beheerders de door de WeChat-client geüploade gegevens vergelijken met de originele CRF. De voogden van proefpersonen uploaden foto's van het ontlastingskarakter en oogafscheiding naar beheerders door de WeChat-client op 3 punten van de follow-uptijd.

   6.3.2 Genereren en corrigeren van twijfel, kwaliteitscontrole (QC) en afsluiten van database: Na het voltooien van de gegevensinvoer en vergelijking, zullen gegevensbeheerders de betrouwbaarheid, integriteit en nauwkeurigheid van gegevens verifiëren volgens de vereisten van het klinische proefschema. Als hij inhoudsverlies of logische tegenspraak vindt of onjuiste of onzekere gegevens invoert, sturen klinische waarnemers dit naar klinische onderzoekscentra in de vorm van een gegevensvraagtabel (DQF). Onderzoekers zullen vragen zo spoedig mogelijk beantwoorden en beantwoorden. Gegevensbeheerders zullen gegevens wijzigen, bevestigen en corrigeren op basis van de antwoorden van de onderzoekers. Na het oplossen van alle problemen, zal kwaliteitscontrolepersoneel de kwaliteit van de database controleren volgens het QC-plan. Dan zal hij na controle de database sluiten.

   6.3.3 Gegevens controleren, vergrendelen en blindelings verzenden: gegevensbeheerders dienen gegevensbeheerrapporten in en vereisen een vergadering over gegevenscontrole blindelings bijgewoond door hoofdonderzoeker, statistisch analist, gegevensbeheerders, monitors en sponsors. Gegevens blindelings controleren, gegevens blindelings ondertekenen - resolutie na vergadering controleren, database vergrendelen; vergrendelde gegevens zullen worden geanalyseerd door personeel van statistische analyse.

7. Statistische analyse 7.1 Algemene principes: Alle statistische tests moeten tweezijdige tests zijn, P<0,05 wordt beschouwd als een statistisch significant verschil voor alle tests. Gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, maximum, minimum, 25% en 75% kwintiel worden gebruikt voor statistische beschrijving van meetgegevens. Telgegevens of niveaugegevens worden beschreven door frequentie ( percentage).

   SAS9.1.3 statistische software wordt gebruikt voor statistische analyse. 7.2 Analyse van ontbrekende zaken: Noteer het aantal gevallen van opname, voltooiing en afhaken. Verliespercentage en vergelijking tussen groepen moeten worden geanalyseerd met de Chi-kwadraattoets en Fisher's exact waarschijnlijkheidsmethode.

   7.3 Evaluatie van de effectiviteit: Meetgegevens van indexen (groeisnelheid van lengte, gewicht en hoofdomtrek na 4,8,12 weken, ontlastingsfrequentie) moeten eerst worden geanalyseerd door middel van een normaliteitstest. Als de gegevens overeenkomen met de normale verdeling, moet de vergelijking tussen flesvoedingsgroep (in de handel verkrijgbare flesvoedingssubgroep en Friso flesvoedingssubgroep) en moedermelkgroep worden geanalyseerd met de One-Way ANOVA-methode. De LSD-methode wordt gebruikt voor meerdere vergelijkingen. Als de gegevens niet overeenkomen met de normale verdeling, wordt de Wilcoxon Rank-Sum-test gebruikt. Een significantieniveau is α=0,05 (tweezijdig). Frequentiegegevens van indexen (incidentie van constipatie na 4,8,12 weken, oogsecretie) worden geregistreerd als gevallen of percentage. Als de theoretische frequentie <5 of de totale waargenomen frequentie <30, wordt de exacte waarschijnlijkheidsmethode van Fisher gebruikt; anders wordt de Chi-kwadraattoets gebruikt. Een significantieniveau is α=0,05 (tweezijdig).

8. Kwaliteitscontrole In het hele onderzoeksproces moeten gestandaardiseerde operatieprocedures worden vastgesteld.

   8.1 Kwalificatie van onderzoeksinstelling: Onderzoeksinstelling moet GGD-centra zijn die gekwalificeerd zijn voor controle van de gezondheid van baby's.

   8.2 Kwalificatie van onderzoekers: De onderzoekers hebben GCP-training nodig en werken onder begeleiding van senior professionals.

   8.3 Kwaliteitscontrolemaatregelen van het onderzoek: ①Voor aanvang van klinische onderzoeken moeten onderzoekers (inclusief verpleegkundigen) een training krijgen voor het meten van lengte, gewicht en hoofdomtrek; ② controleer het meetbed elke dag vóór de meting. Onderzoekers moeten de schaal op een flexibele plastic liniaal vergelijken met die op een standaard stalen liniaal en de plastic flexibele liniaal vervangen als de fout >0,1 cm is. ③De foto's van de ontlasting en ogen worden onafhankelijk gescoord door 2 specialisten op voorwaarde dat ze de groep niet kennen. ④De specialist moet verantwoordelijk zijn voor de experimentele formule, tegen slot, opslag bij kamertemperatuur, weg van licht. De resterende experimentele formule wordt afzonderlijk opgeslagen, met registratienummer. Aan het einde van de proefperiode wordt de resterende experimentele formule teruggestuurd naar de sponsor.⑤Monitor: De monitor wordt aangesteld door de sponsor, zodat de belangen van de proefpersonen tijdens de proefperiode worden gewaarborgd. Proefregistratie en gegevensrapport moeten waarheidsgetrouw, nauwkeurig, volledig en correct zijn, zodat de proef moet voldoen aan zowel het goedgekeurde plan als de relevante wetten.

9. Definitie en beheer van ongewenste voorvallen 9.1 Definitie van ongewenste voorvallen: bijwerkingen worden gedefinieerd als bijwerkingen die optreden nadat een patiënt of een proefpersoon in een klinische studie een getest product heeft gekregen; de gebeurtenis heeft niet noodzakelijkerwijs een causaal verband met de testproducten. Bijwerkingen zijn de ziekten of tekenen of symptomen die in de loop van het onderzoek optreden (inclusief abnormale laboratoriumbevindingen). Bijwerkingen kunnen ernstig of niet ernstig zijn, en kunnen er al dan niet toe leiden dat proefpersonen zich terugtrekken uit het onderzoek. Alle ongewenste voorvallen moeten worden geregistreerd en de relatie tussen het product en het product moet worden geëvalueerd.

9.2 Verzamelen van informatie over ongewenste voorvallen: onderzoekers moeten de volgende informatie over ongewenste voorvallen kennen en vastleggen: onderwerp en datum, beschrijving van het voorval, bron van melding, de vermoedelijke producten, continue tijd, frequentie, omvang, ernst, genomen maatregelen, resultaten en complicaties, de relatie met geteste producten.

9.3 Mate van bijwerkingen: Mild: symptomen waren niet duidelijk, slechts in geringe mate schadelijk voor de gezondheid. Midden: de symptomen zijn duidelijk, maar kunnen worden getolereerd zonder onmiddellijke behandeling. Serieus: het is moeilijk te verdragen.

9.4 Ernst van bijwerkingen: Ernstige bijwerkingen verwijzen naar de volgende bijwerkingen die optreden bij een van de doseringen: leidend tot de dood, levensbedreigend, noodzaak tot ziekenhuisopname of ziekenhuisopname is verlengd, resulterend in blijvende of significante invaliditeit en functieverlies , aangeboren afwijkingen of geboorteafwijkingen, of andere belangrijke medische gebeurtenissen. Niet ernstig: Deze voorvallen kunnen niet worden gedefinieerd als ernstige bijwerkingen zijn geen ernstige voorvallen.

9.5 Onverwachte of verwachte ernstige bijwerkingen: Onderzoekers moeten beoordelen of de bijwerkingen naar verwachting zullen optreden of niet. Verwachting wordt beoordeeld door Safety Officer Medical op basis van de huidige kennis en bestaande productinformatie. Een onverwachte bijwerking is een bijwerking waarvan de aard, ernst en frequentie niet overeenkomen met de voorwaarden van het onderzoek en (of) de productinformatie.

Alle vermoedelijke bijwerkingen die verband houden met de geteste producten, evenals ernstige bijwerkingen waarvan niet wordt verwacht dat ze ernstig zijn, worden beschouwd als SUSAR's (verdachte onverwachte ernstige bijwerkingen). SUSAR moet op zeer korte termijn worden gemeld aan de beheersautoriteit of de onafhankelijke ethische commissie.

Volgens het rapport van de Chinese Food and Drug Administration over bijwerkingen en de voorschriften voor toezicht op geneesmiddelen, moeten nieuwe of ernstige bijwerkingen van een geneesmiddel binnen 15 dagen worden gemeld en moeten sterfgevallen onmiddellijk worden gemeld. Fax: +86-10-67184591, E-mail: report@adr.gov.cn.

9.6 Relatie met het geteste product: Medische instellingen beoordelen de relatie tussen bijwerkingen en het geteste product volgens de volgende normen. ① niet relevant: er zijn aanwijzingen dat bijwerkingen worden veroorzaakt door andere redenen. Bijwerkingen worden bijvoorbeeld duidelijk veroorzaakt door de ziekte, bijwerkingen komen overeen met effecten of bijwerkingen van de medicijnen, of bijwerkingen waren al aanwezig voordat het geteste product werd gebruikt. ② Waarschijnlijk niet relevant: het lijkt een tijdsrelatie te hebben met het gebruik van het geteste product, maar het optreden van bijwerkingen kan door andere redenen worden verklaard. ③Waarschijnlijk relevant: het lijkt een tijdsrelatie te hebben met het gebruik van het geteste product, en bijwerkingen lijken een causaal verband te hebben met het product. ④ Zeker relevant: het lijkt een tijdsrelatie te hebben met het gebruik van het geteste product en er zijn geen andere redenen die het optreden van bijwerkingen kunnen verklaren. Bijwerkingen verminderen of verdwijnen na het stoppen met het gebruik van geteste producten, en symptomen treden weer op bij het gebruik van geteste producten.

9.7 rapporteren en registreren: ①ernstige ongewenste voorvallen: het klinisch veiligheidsmanagement moet binnen 24 uur per fax of scan worden geïnformeerd, ongeacht of de gebeurtenis verband houdt met het geteste product. Wanneer het de eerste keer is om te rapporteren, of elke keer dat SAE moet worden aangepast, moeten onderzoekers de spreadsheet met ernstige bijwerkingen in de eCRF invullen. De spreadsheet wordt automatisch in de vorm van e-mail verzonden naar de manager klinische veiligheid xt211311@aliyun.com. Alle ernstige ongewenste voorvallen zijn ook vereist in de ernstkolom van het eCRF-spreadsheet om "ernstig" te kiezen. ②Niet-ernstige bijwerkingen: alle niet-ernstige bijwerkingen moeten worden geregistreerd op de eCRF-pagina met bijwerkingen.

9.8 vervolgbezoeken: alle ernstige ongewenste voorvallen moeten worden opgevolgd tot de uitkomst van het voorval. De onderzoekers moeten de clinical safety manager binnen 24 uur op de hoogte brengen van eventuele vervolginformatie, zoals wijzigingen in de diagnose, resultaten, de datum van remissie, het beëindigen van de behandeling, enzovoort.

Als ernstige bijwerkingen aanhouden na stopzetting van de studie, is follow-up vereist. Bovendien, als er bijwerkingen optreden en het nodig is om de oorzakelijke relatie tussen bijwerkingen en het geteste product verder te evalueren, moeten alle onderzoeken en laboratoriumresultaten worden vastgelegd in het casusrapportformulier of bijgevoegd document. Binnen 30 dagen na het laatste gebruik van het studieproduct dient ook de SAE binnen 24 uur op dezelfde wijze te worden gemeld.

9.9 Informeren: De sponsor is verantwoordelijk voor de veiligheidsevaluatie van het geteste product. De sponsor moet alle onderzoekers, observatieziekenhuizen en regelgevende instanties onmiddellijk op de hoogte brengen van alle ontdekkingen die de veiligheid van proefpersonen kunnen beïnvloeden, het studieproces kunnen beïnvloeden, de houding van de ethische commissie kunnen veranderen om het onderzoek goed te keuren of ermee in te stemmen.

9.10 Rapportage: De sponsor moet de rapportage aan alle onderzoekers, observatieziekenhuizen, IRB(S)/IEC(s) en managementautoriteiten (indien nodig) versnellen over alle ernstige en verdachte onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR).

Dit versnelde rapport moet voldoen aan de toepasselijke wettelijke vereisten en ICH-richtlijnen voor het beheer van klinische veiligheidsgegevens: standaarden voor versnelde rapportage.

De sponsor moet alle laatste voortgangs- en gefaseerde rapporten over beveiliging indienen bij de beheersautoriteiten, in overeenstemming met de toepasselijke wettelijke vereisten