Klinisk prövning av modersmjölksersättning

1. Provstorlek: Sjuttiotvå fall kommer att registreras i bröstmjölksgruppen, 144 fall i gruppen med modersmjölksersättning, 72 fall vardera i den kommersiellt tillgängliga modersmjölksersättningsundergruppen och Friso-formelersättningsundergruppen med 36 fall vardera på varje sjukhus (18 manliga spädbarn och 18 kvinnliga spädbarn).
2. Observationsperiod: Observationsperioden kommer att vara 12 veckor. Spädbarn i bröstmjölksgruppen matas med bröstmjölk före inkludering och under försöksprocessen. I grupperna med formeln mjölk, om försökspersonerna matades med annan formel istället för kommersiellt tillgänglig formel och Friso formel innan inkludering, då är en uttvättningsperiod på högst 2 veckor nödvändig.
3. Slumpmässig metod: I kommersiellt tillgängliga formelundergrupper och Friso formelundergrupper kommer spädbarn att inkluderas slumpmässigt. Slumpmässig tilldelningssekvens genereras i sex testcenter av redaktionen för Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, inkluderade spädbarn väljs ut och deras information inklusive namn, kön, deras föräldrars namn och telefon rapporteras till redaktionen för Chinese Journal of Evidensbaserad pediatrik via WeChat. Sedan samlas information om gruppindelning, den testade kommersiellt tillgängliga formeln och Friso-formeln ges ut till spädbarn i enlighet med detta.
4. Matchning av bröstmjölksgruppen: Spädbarn med enbart bröstmjölk kommer att väljas. Spädbarns kön och kroppsvikt (±5%) av bröstet matchade med den kommersiellt tillgängliga mjölkersättningsgruppen och Friso-formelsättningsundergruppen.
5. Blindningsmetod: Försökspersoner, läkare och sjuksköterskor vet vilken formel som ges. Personal som ansvarar för att bedöma avföringskaraktär och erysekret, och dataanalys, är blinda för informationen om gruppindelning.

6. Dataregister, övervakning och förvaltning 6.1 Dataregister 6.1.1 Originaldokument: Försökspersoners uppföljningsvårdskort är originalfiler i denna kliniska prövning som är i dubbla kopior. Ett exemplar ska sparas på sjukhus. Originaldokumenten ska vara spårbara. Varje forskare måste strikt följa principen för GCP och se till att han kommer att registrera alla observationer och upptäckter i uppföljningsvårdskortet och fallrapportformuläret (CRF), alla data är konsekventa, inga valfria ändringar är tillåtna. Om någon korrigering behövs får den ursprungliga posten inte ändras, forskare kan bara lägga till extra beskrivningar och förklara orsaken, rättelsen måste undertecknas och dateras av forskare som gör den.

   6.1.2 Fallrapportformulär (CRF): Var och en i tre exemplar kommer den att levereras till sponsorer, huvudinstitutioner för klinisk forskning och deltagande institutioner för klinisk forskning. Enligt principen om GCP ska försökspersoners namn inte visas för att säkerställa deras integritet. Ämnesnamn måste fyllas i initialerna.

   Alla val "□" kommer att markeras med "×". Om några besiktningsobjekt av någon anledning inte undersöks eller missas, ska det fyllas i: ej undersökt. Om den specifika formeldosen är okänd ska den fyllas i: okänd. När du har fyllt i siffrorna ska det fyllas i alla □. Om det inte räcker med siffror ska det fyllas i på höger sida. Om vänster sida är tom ska den fyllas med 0. Inga nolltermer eller saknade objekt är tillåtna. Forskare måste se till att all data måste överensstämma med den ursprungliga posten.

   Om du ändrar bör forskarna dra en horisontell linje i mitten av den ursprungliga posttexten, anteckna för att ändra och sedan signera modifierarens namn och datum. Han får inte smeta eller täcka den ursprungliga skivan.

   6.1.3 Dataregister över försökspersoners vårdnadshavare: Det bör registreras enligt objekten och deras definitioner i det designade CRF-diagrammet.

   6.1.4 Extremumprinciper: Data, som avviker signifikant eller utanför det acceptabla intervallet kliniskt, måste verifieras. Kliniska läkare måste ge nödvändiga instruktioner.

   6.1.5 Dataregistrering och bevarande: Varje gång efter uppföljningsbesöket bör forskare registrera den information som krävs i fallrapportbladet i tid. Efter utgången av varje individs observerade period bör forskarna noggrant registrera relevant information från originalregistren i form av data i CRF inom 7 dagar. CRF, informerat samtycke och andra dokument bör granskas och undertecknas av projektledaren och sparas sedan i institutionens arkivkontor. Om ett problem upptäcks bör det åtgärdas och registreras i tid.

   6.2 Dataövervakning Redaktionen för Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics kommer att ansvara för dataövervakningen av den kliniska prövningen. CJEBP kommer att tillhandahålla dataövervakning av den kliniska prövningen till FrieslandCampina regelbundet i mitten av experimentstadiet och senare i experimentstadiet. Under rättegången kommer CJEBP att undersöka 6 forskningscentra för deras kvalitet på praktiken minst en gång, utan något tillkännagivande i förväg. Övervakningsämnena inkluderar barnomsorgsläkare, sjuksköterskor och vårdnadshavare för försökspersoner som är inskrivna i detta försök.

   6.2.1 Barnomsorgsläkare: övervaka kvaliteten på att förklara forskningen för försökspersoners vårdnadshavare och undertecknandet av informerat samtycke; Slumpmässig distribution; Den exakta mätningen av kroppslängd, vikt och huvudomkrets; bedömning av tarmintolerans; registrering av avföringsfrekvens, bilder på avföring och ögonsekret.

   6.2.2 Sjuksköterskor: styr mätutrustningens noggrannhet; korrektheten av mätmetoden; riktigheten av dataregistrering (medelvärde för 2 mätningar); hanteringen av provformeln (mottagningstid, kontroll, distributionsämnen, datum och signatur, återvinningsämnen, datum, mängd av restformeln och underskrift).

   6.2.3 Vårdnadshavare för försökspersoner som är inskrivna i denna prövning: inspektera slumpmässigt 1-2 vårdnadshavare, undersök om blandad utfodring eller blandad utfodring av andra märkesformel förekommer; användningen av testformel; regelbundenhet för uppföljningsbesök; ta bilder av färsk avföring och ögonsekret.

   6.3 Datahantering 6.3.1 Uppbyggnad, test och datainmatning av WeChat-klienten: Enligt CRF:s projekt kommer administratörer att etablera WeChat-klient, testa och modifiera denna klient och ange data efter att ha säkerställt att denna klient är korrekt. Varje forskare på varje sjukhus laddar upp uppmätta data till administratörer av WeChat-klienten den dag han slutför en fallobservation och mätning. För att säkerställa att data är korrekta bör administratörer jämföra data som laddats upp av WeChat-klienten med den ursprungliga CRF. Försökspersonernas vårdnadshavare kommer att ladda upp bilder av avföringskaraktär och ögonsekretion till administratörer av WeChat-klienten vid 3 uppföljningstillfällen.

   6.3.2 Generering och korrigering av tvivel, kvalitetskontroll (QC) och databasavstängning: Efter att ha slutfört datainmatning och jämförelse kommer dataadministratörer att verifiera tillförlitligheten, integriteten och riktigheten hos data enligt kraven i kliniska prövningsscheman. Om han finner förlust av innehåll eller logisk motsägelse eller fyller i felaktiga eller osäkra data, kommer kliniska monitorer att skicka det till kliniska prövningscenter i form av data frågetabell (DQF). Forskare kommer att ge svar på frågor så snart som möjligt och svara. Dataadministratörer kommer att ändra, bekräfta och korrigera data enligt forskarnas svar. Efter att ha löst alla problem kommer kvalitetskontrollpersonal att kontrollera kvaliteten på databasen enligt QC-planen. Sedan kommer han att stänga databasen efter kontroll.

   6.3.3 Datakontroll, lås och sänd i blindo: Dataadministratörer skickar in datahanteringsrapporter och kräver ett möte om datakontroll där huvudutredare, statistikanalytiker, dataadministratörer, övervakare och sponsorer deltar blint. Kontrollera data blint, underteckna blint datakontrollera resolution efter möte, låsa in databasen; låsta data kommer att analyseras av personal för statistisk analys.

7. Statistisk analys 7.1 Allmänna principer: Alla statistiska tester måste vara dubbelsidiga tester, P<0,05 anses vara statistiskt signifikant skillnad för alla tester. Medelvärde, median, standardavvikelse, maximum, minimum, 25 % och 75 % kvintil används för statistisk beskrivning av mätdata. Räknedata eller nivådata beskrivs efter frekvens ( procent).

   SAS9.1.3 statistisk programvara används för statistisk analys. 7.2 Analys av saknade fall: Lista ärenden antal inkludering, komplettering och avfall. Förlustfrekvens och jämförelse mellan grupper bör analyseras med Chi-kvadrattest och Fishers exakta sannolikhetsmetod.

   7.3 Utvärdering av effektivitet: Mätdata för index (tillväxthastighet av längd, vikt och huvudomkrets vid 4,8,12 veckor, deficeringsfrekvens) bör först analyseras med normalitetstest. Om data överensstämmer med normalfördelningen bör jämförelsen mellan formelmjölksgruppen (kommersiellt tillgänglig formelundergrupp och Friso formelundergruppen) och bröstmjölksgruppen analyseras med envägs ANOVA-metoden. LSD-metoden används för flera jämförelser. Om data inte överensstämmer med normalfördelningen används Wilcoxon Rank-Sum-test. En signifikansnivå är α=0,05 (tvåsvansad). Frekvensdata för index (förekomst av förstoppning vid 4,8,12 veckor, ögonsekretion) registreras som fall eller procent. Om teoretisk frekvens <5 eller total observerad frekvens <30 används Fishers exakta sannolikhetsmetod; annars används chi-kvadrattest. En signifikansnivå är α=0,05 (tvåsvansad).

8. Kvalitetskontroll Standardiserade driftsrutiner bör fastställas i hela forskningsprocesser.

   8.1 Forskningsinstitutionens kvalifikation: Forskningsinstitutionen måste vara hälsovårdscentraler som är kvalificerade för hälsokontroll av barn.

   8.2 Kvalificering av forskare: Forskarna behöver GCP-utbildning och arbetar under ledning av seniora yrkesverksamma.

   8.3 Åtgärder för kvalitetskontroll av försök: ①Innan kliniska prövningar påbörjas måste forskare (inklusive sjuksköterskor) få utbildning för mätning av längd, vikt och huvudomkrets; ②Kontrollera mätsängen före mätning varje dag. Forskare måste jämföra skalan på plastisk flexibel regel med den på standard stålregel och byta plast flexibel om fel >0,1 cm. ③ Bilderna av avföring och ögon kommer att bedömas oberoende av 2 specialister under förutsättning att de inte känner till gruppen. ④Specialisten måste ansvara för experimentell formel, disklåst, förvaring i rumstemperatur borta från ljus. Den återstående experimentformeln kommer att lagras separat, registreringsnummer. I slutet av testperioden kommer den återstående experimentformeln att skickas tillbaka till sponsorn.⑤Övervaka: Övervakare kommer att utses av sponsor, vilket säkerställer försökspersonernas intressen under försöksperioden. Rättegångsprotokoll och datarapport måste vara sanna, korrekta, fullständiga och korrekta, vilket säkerställer att prövningen måste följa både godkänd plan och relevanta lagar.

9. Definition och hantering av biverkningar 9.1 Definition av biverkningar: biverkningar definieras som de som inträffar efter att en patient eller en försöksperson i en klinisk studie fått en testad produkt, händelsen har inte nödvändigtvis ett orsakssamband med testprodukterna. Biverkningar är de sjukdomar eller tecken eller symtom som uppstår under studiens gång (inklusive onormala laboratoriefynd). Biverkningar kan vara allvarliga eller inte allvarliga, kan eller inte får försökspersonerna att dra sig ur studien. Alla negativa händelser måste registreras och förhållandet mellan produkten och produkten utvärderas.

9.2 Informationsinsamling om biverkningar: forskare måste känna till och registrera följande information om biverkningar: försökspersoner och datum, beskrivning av händelsen, källan till rapporten, de misstänkta produkterna, kontinuerlig tid, frekvens, omfattning, svårighetsgrad, vidtagna åtgärder, resultat och komplikationer, förhållandet till testade produkter.

9.3 Omfattning av biverkningar: Milda: symtomen var inte uppenbara, endast något skadliga för hälsan. Mitten: symptomen är uppenbara, men kan tolereras utan omedelbar behandling. Allvarligt: ​​det är svårt att uthärda.

9.4 Biverkningarnas svårighetsgrad: Allvarliga biverkningar avser följande biverkningar som uppträder vid någon av doseringarna: leder till döden, hotar livet, måste läggas in på sjukhus eller sjukhusvistelsen har förlängts, vilket resulterar i permanent eller betydande funktionsnedsättning och funktionsförlust , medfödda anomalier eller fosterskador eller andra betydande medicinska händelser. Inte allvarligt: ​​Dessa händelser kan inte definieras som allvarliga biverkningar inte är allvarliga händelser.

9.5 Oväntade eller förväntade allvarliga biverkningar: Forskare måste bedöma om biverkningarna förväntas inträffa eller inte. Förväntningar utvärderas av Safety Officer Medical som baseras på aktuell kunskap och befintlig produktinformation. En oväntad ogynnsam händelse är en händelse där arten, svårighetsgraden, frekvensen inte överensstämmer med studiens förhållanden och (eller) produktinformation.

Alla misstänkta biverkningar relaterade till de testade produkterna, såväl som allvarliga biverkningar som inte förväntas vara allvarliga, anses vara SUSAR (misstänkt oväntad allvarlig biverkning). SUSAR behöver rapporteras till förvaltningsmyndigheten eller den oberoende etiska kommittén inom mycket kort tid.

Enligt den kinesiska livsmedels- och läkemedelsmyndighetens rapport om biverkningar och och bestämmelser om läkemedelsövervakning måste alla nya eller allvarliga biverkningar av något läkemedel rapporteras inom 15 dagar, alla dödsfall måste rapporteras omedelbart. Fax: +86-10-67184591, e-post: report@adr.gov.cn.

9.6 Förhållande till den testade produkten: Medicinska institutioner kommer att utvärdera sambandet mellan biverkningar och den testade produkten enligt följande standarder. ① irrelevant: det finns bevis som bevisar att biverkningar orsakas av andra orsaker. Till exempel är biverkningar uppenbarligen orsakade av sjukdomen, biverkningar är förenliga med effekter eller biverkningar av läkemedlen, eller biverkningar hade redan funnits innan den testade produktforskningen användes. ② Sannolikt inte relevant: det verkar ha ett tidsförhållande med användningen av testade produkter, men förekomsten av biverkningar kan förklaras av andra orsaker. ③Förmodligen relevant: det verkar ha ett tidsförhållande med användningen av testade produkter, och biverkningar verkar ha ett orsakssamband med produkten. ④ Säkert relevant: det verkar ha ett tidsförhållande med användningen av testade produkter, och inga andra skäl kan förklara förekomsten av biverkningar. Biverkningar minskar eller försvinner efter att man slutat använda testade produkter, och symtom uppstår igen vid användning av testade produkter.

9.7 rapportera och registrera: ①allvarliga biverkningar: klinisk säkerhetsledning måste informeras via fax eller skanning inom 24 timmar, oavsett om händelsen är relaterad till den testade produkten. När det är första gången att rapportera, eller varje gång SAE behöver modifieras, måste forskare fylla i kalkylblad för allvarliga biverkningar i eCRF, kalkylarket kommer automatiskt att skickas till den kliniska säkerhetschefen xt211311@aliyun.com i form av e-post. Alla allvarliga biverkningar krävs också i eCRF-kalkylbladets svårighetskolumn för att välja "allvarlig". ②Inte allvarliga biverkningar: alla inte allvarliga biverkningar måste registreras på eCRF:s sida om biverkningar.

9.8 Uppföljningsbesök: Alla allvarliga biverkningar bör följas upp tills händelsen utfaller. Forskarna måste informera den kliniska säkerhetschefen om all uppföljningsinformation inom 24 timmar, såsom förändringar i diagnos, resultat, datum för remission, avslutad behandling och så vidare.

Om allvarliga biverkningar kvarstår efter att studien avslutats krävs uppföljning. Dessutom, när biverkningar inträffar, om det är nödvändigt att ytterligare utvärdera orsakssambandet mellan biverkningar och den testade produkten, måste alla undersökningar och laboratorieresultat registreras i fallrapportformuläret eller bifogat dokument. Inom 30 dagar efter den senaste användningen av studieprodukten måste SAE också rapporteras på samma sätt inom 24 timmar.

9.9 Informera: Sponsorn ansvarar för säkerhetsutvärderingen av den testade produkten. Sponsorn måste omedelbart informera alla forskare, observationssjukhus och tillsynsmyndigheter om alla upptäckter som sannolikt kommer att påverka försökspersoners säkerhet, påverka studieprocessen, ändra den etiska kommitténs inställning att godkänna eller godkänna att forskningen fortsätter.

9.10 Rapportering: Sponsorn måste påskynda rapporteringen till alla utredare, observationssjukhus, IRB(S)/IEC(s) och förvaltningsmyndigheter (om nödvändigt) om alla allvarliga och misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR).

Denna accelererade rapport måste följa tillämpliga myndighetskrav och ICH-riktlinjer för hantering av klinisk säkerhetsdata: standarder för accelererad rapportering.

Sponsorn bör skicka in alla senaste framsteg och stegvis säkerhetsrapporter till förvaltningsmyndigheter, i enlighet med tillämpliga myndighetskrav