Ensayo clínico de lactantes alimentados con fórmula

1. Tamaño de la muestra: setenta y dos casos se inscribirán en el grupo de leche materna, 144 casos en el grupo de leche de fórmula, 72 casos en cada uno de los subgrupos de fórmula disponible comercialmente y el subgrupo de fórmula Friso con 36 casos cada uno en cada hospital (18 bebés varones y 18 bebés mujeres).
2. Período de observación: el período de observación se mantendrá en 12 semanas. Los lactantes del grupo de leche materna se alimentan con leche materna antes de la inclusión y durante el proceso de prueba. En los grupos de leche de fórmula, si los sujetos fueron alimentados con otra fórmula en lugar de la fórmula disponible comercialmente y la fórmula Friso antes de la inclusión, entonces es necesario un período de lavado de no más de 2 semanas.
3. Método aleatorio: En el subgrupo de fórmula disponible comercialmente y el subgrupo de fórmula Friso, los bebés se incluirán al azar. El departamento editorial de Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics genera una secuencia de asignación aleatoria en seis centros de ensayos, se eligen los bebés incluidos y su información, incluido el nombre, el sexo, el nombre de sus padres y el teléfono, se informa al departamento editorial de Chinese Journal of Pediatría basada en la evidencia a través de WeChat. Luego se adquiere la información de la división de grupos, la fórmula disponible comercialmente probada y la fórmula Friso se entregan a los bebés en consecuencia.
4. Coincidencia del grupo de leche materna: Se elegirán los lactantes alimentados exclusivamente con leche materna. El sexo y el peso corporal de los lactantes (±5 %) de la mama coincidieron con el subgrupo de fórmula disponible comercialmente del grupo alimentado con leche y el subgrupo de fórmula Friso.
5. Método de cegamiento: los sujetos, los médicos y las enfermeras saben qué fórmula se les da. El personal a cargo de evaluar el carácter de las heces y la secreción eritrocítica, y el análisis de datos, no conocen la información de la división del grupo.

6. Registros de datos, seguimiento y gestión 6.1 Registros de datos 6.1.1 Registros originales: las tarjetas de atención de seguimiento de los sujetos son archivos originales en este ensayo clínico que se encuentra en copias duplicadas. Una copia debe guardarse en el hospital. Los registros originales deberán ser rastreables. Cada investigador debe seguir estrictamente el principio de GCP y asegurarse de registrar cualquier observación y descubrimiento en la tarjeta de atención de seguimiento y el formulario de informe de caso (CRF), todos los datos son consistentes, no se permiten cambios opcionales. Si se necesita alguna corrección, el registro original no debe cambiarse, los investigadores solo pueden agregar descripciones adicionales y explicar el motivo, la corrección debe estar firmada y fechada por los investigadores que la realizan.

   6.1.2 Formulario de reporte de caso (CRF): Cada uno por triplicado, se entregará a los patrocinadores, principales instituciones de investigación clínica e instituciones de investigación clínica participantes. De acuerdo con el principio de GCP, el nombre de los sujetos no debe aparecer para garantizar su privacidad. El nombre de los sujetos debe completarse con las iniciales.

   Todas las opciones "□" estarán marcadas como "×". Si algunos elementos de la inspección no se examinan o se pasan por alto por alguna razón, debe completarse: no examinados. Si se desconoce la dosis específica de la fórmula, debe completarse: desconocido. Cuando se completan los números, debe completarse todo □. Si los dígitos no son suficientes, debe completarse en el lado derecho. Si el lado izquierdo está vacío, debe llenarse con 0. No se permiten términos nulos ni elementos faltantes. Los investigadores deben asegurarse de que todos los datos sean consistentes con el registro original.

   Si modifica, los investigadores deben dibujar una línea horizontal en el medio del texto del registro original, una nota al margen para modificar y luego firmar el nombre del modificador y la fecha. No debe manchar ni tapar el registro original.

   6.1.3 Registro de datos del tutor de los sujetos: Debe registrarse de acuerdo con los ítems y sus definiciones en el cuadro CRF diseñado.

   6.1.4 Principios extremos: Los datos que se desvíen significativamente o estén fuera del rango clínicamente aceptable deben verificarse. Los médicos clínicos deben dar las instrucciones necesarias.

   6.1.5 Registro y preservación de datos: cada vez que se realiza la visita de seguimiento, los investigadores deben registrar oportunamente la información requerida en la hoja de informe del caso. Después del final del período observado de cada sujeto, los investigadores deben registrar con precisión la información relevante de los registros originales en forma de datos en el CRF dentro de los 7 días. El CRF, el consentimiento informado y otros documentos deben ser examinados y firmados por el líder del proyecto y luego guardados en la oficina de archivo de la institución. Si se encuentra un problema, debe tratarse y registrarse oportunamente.

   6.2 Supervisión de datos El consejo editorial de Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics estará a cargo de la supervisión de datos del ensayo clínico. CJEBP proporcionará monitoreo de datos del ensayo clínico a FrieslandCampina regularmente en la etapa intermedia del experimento y en la etapa posterior del experimento. Durante la prueba, CJEBP investigará 6 centros de investigación por su calidad de práctica al menos una vez, sin ningún anuncio por adelantado. Los sujetos de seguimiento incluyen médicos de cuidado infantil, enfermeras y tutores de sujetos inscritos en este ensayo.

   6.2.1 Médicos puericultores: monitorear la calidad de la explicación de la investigación a los tutores de los sujetos y la firma del consentimiento informado; Distribución aleatoria; La medición precisa de la longitud del cuerpo, el peso y la circunferencia de la cabeza; juicio de intolerancia intestinal; registro de frecuencia de deposiciones, imágenes de deposiciones y secreciones oculares.

   6.2.2 Enfermeros: motorizar la precisión de los equipos de medición; la exactitud del método de medición; la exactitud del registro de datos (valor medio de 2 mediciones); la gestión de la fórmula de prueba (hora de recepción, control, temas de distribución, fecha y firma, temas de reciclaje, fecha, cantidad del resto de fórmula y firma).

   6.2.3 Tutores de los sujetos inscritos en este ensayo: inspeccionar aleatoriamente 1-2 tutores, investigar si existe alimentación mixta o mezclada con otra marca de alimentación con fórmula; el uso de la fórmula de prueba; regularidad de las visitas de seguimiento; tomando fotos de heces frescas y secreciones oculares.

   6.3 Gestión de datos 6.3.1 Creación, prueba e ingreso de datos del cliente WeChat: De acuerdo con el proyecto del CRF, los administradores establecerán el cliente WeChat, probarán y modificarán este cliente e ingresarán los datos después de garantizar la precisión de este cliente. Cada investigador en cada hospital carga los datos medidos a los administradores por el cliente de WeChat el día que completa la observación y medición de un caso. Para garantizar la precisión de los datos, los administradores deben comparar los datos cargados por el cliente de WeChat con el CRF original. Los tutores de los sujetos subirán fotos del carácter de las heces y la secreción ocular a los administradores por parte del cliente de WeChat en 3 puntos de tiempo de seguimiento.

   6.3.2 Generación y corrección de dudas, control de calidad (QC) y cierre de la base de datos: después de completar la entrada y comparación de datos, los administradores de datos verificarán la confiabilidad, integridad y precisión de los datos de acuerdo con los requisitos del esquema de ensayo clínico. Si encuentra pérdida de contenido o contradicción lógica o datos incorrectos o inciertos, los monitores clínicos los enviarán a los centros de ensayos clínicos en forma de tabla de preguntas de datos (DQF). Los investigadores darán respuestas a las preguntas lo antes posible y responderán. Los administradores de datos modificarán, confirmarán y corregirán los datos de acuerdo con las respuestas de los investigadores. Después de resolver todos los problemas, el personal de control de calidad verificará la calidad de la base de datos de acuerdo con el plan de control de calidad. Luego cerrará la base de datos después de la verificación.

   6.3.3 Verificación, bloqueo y transmisión de datos a ciegas: los administradores de datos envían informes de gestión de datos y requieren una reunión sobre la verificación de datos a la que asisten a ciegas el investigador principal, el analista estadístico, los administradores de datos, los monitores y los patrocinadores. Verifique los datos a ciegas, firme la resolución de verificación de datos a ciegas después de la reunión, bloquee la base de datos; Los datos bloqueados serán analizados por personal de análisis estadístico.

7. Análisis estadístico 7.1 Principios generales: Todas las pruebas estadísticas deben ser pruebas bilaterales, P<0.05 se considera una diferencia estadísticamente significativa para todas las pruebas. La media, la mediana, la desviación estándar, el máximo, el mínimo, el 25 % y el quintil del 75 % se utilizan para la descripción estadística de los datos de medición. Los datos de conteo o los datos de nivel se describen por frecuencia (porcentaje).

   SAS9.1.3 El software estadístico se utiliza para el análisis estadístico. 7.2 Análisis de casos faltantes: Listar número de casos de inclusión, terminación y caída. La tasa de pérdida y la comparación entre grupos deben analizarse mediante la prueba de Chi-cuadrado y el método de probabilidad exacta de Fisher.

   7.3 Evaluación de la eficacia: Los datos de medición de los índices (tasa de crecimiento de altura, peso y perímetro cefálico a las 4, 8 y 12 semanas, frecuencia de deficación) deben analizarse primero mediante una prueba de normalidad. Si los datos se ajustan a la distribución normal, la comparación entre el grupo de leche de fórmula (subgrupo de fórmula disponible comercialmente y subgrupo de fórmula Friso) y el grupo de leche materna debe analizarse mediante el método ANOVA de una vía. El método LSD se utiliza para comparaciones múltiples. Si los datos no se ajustan a la distribución normal, se utiliza la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Un nivel de significancia es α=0.05 (dos colas). Los datos de frecuencia de los índices (incidencia de estreñimiento a las 4, 8 y 12 semanas, secreción ocular) se registran como casos o porcentaje. Si la frecuencia teórica <5 o la frecuencia total observada <30, se utiliza el método de probabilidad exacta de Fisher; de lo contrario, se utiliza la prueba de Chi-cuadrado. Un nivel de significancia es α=0.05 (dos colas).

8. Control de calidad Se deben establecer procedimientos de operación estandarizados en todo el proceso de investigación.

   8.1 Calificación de la institución de investigación: La institución de investigación debe ser un centro de servicios de salud comunitario calificado para el control de la salud del bebé.

   8.2 Cualificación de los investigadores: Los investigadores necesitan formación GCP y trabajan bajo la dirección de profesionales de alto nivel.

   8.3 Medidas de control de calidad de los ensayos: ①Antes del inicio de los ensayos clínicos, los investigadores (incluidas las enfermeras) deben recibir capacitación para medir la altura, el peso y el perímetro cefálico; ②Compruebe la cama de medición antes de la medición todos los días. Los investigadores deben comparar la escala de la regla flexible de plástico con la de la regla de acero estándar y cambiar la regla flexible de plástico si el error es >0,1 cm. ③Las imágenes de las heces y los ojos serán calificadas de forma independiente por 2 especialistas bajo la condición de no conocer al grupo. ④El especialista debe ser responsable de la fórmula experimental, bajo llave, almacenamiento a temperatura ambiente protegido de la luz. La fórmula experimental restante se almacenará por separado, número de registro. Al final de la prueba, la fórmula experimental restante se devolverá al patrocinador.⑤Monitor: El monitor será designado por el patrocinador, velando por los intereses de los sujetos durante el período de prueba. El registro del ensayo y el informe de datos deben ser verdaderos, precisos, completos y correctos, lo que garantiza que el ensayo debe cumplir tanto con el plan aprobado como con las leyes pertinentes.

9. Definición y manejo de eventos adversos 9.1 Definición de eventos adversos: los eventos adversos se definen como aquellos que ocurren después de que un paciente o sujeto en un estudio clínico recibe un producto probado, el evento no necesariamente tiene una relación causal con los productos de prueba. Los eventos adversos son las enfermedades o signos o síntomas que ocurren durante el transcurso del estudio (incluidos los hallazgos de laboratorio anormales). Los eventos adversos pueden ser graves o no graves, pueden o no hacer que los sujetos se retiren del estudio. Se deben registrar todos los eventos adversos y se evalúa la relación entre el producto y el producto.

9.2 Recopilación de información de eventos adversos: los investigadores deben conocer y registrar la siguiente información sobre eventos adversos: sujetos y fecha, descripción del evento, fuente del informe, productos sospechosos, tiempo continuo, frecuencia, alcance, gravedad, medidas tomadas, resultados y complicaciones, la relación con los productos probados.

9.3 Alcance de los eventos adversos: Leve: los síntomas no fueron evidentes, solo ligeramente dañinos para la salud. Medio: los síntomas son evidentes, pero pueden tolerarse, sin tratamiento inmediato. Grave: es difícil de soportar.

9.4 Gravedad de los eventos adversos: Los eventos adversos graves se refieren a los siguientes eventos adversos que aparecen en cualquiera de las dosificaciones: que causan la muerte, ponen en peligro la vida, necesitan ser hospitalizados o la hospitalización ha sido prolongada, lo que resulta en una discapacidad permanente o significativa y pérdida de la función , anomalías congénitas o defectos de nacimiento, u otros eventos médicos significativos. No graves: Aquellos eventos que no se pueden definir como eventos adversos graves no son eventos graves.

9.5 Eventos adversos graves inesperados o esperados: los investigadores deben evaluar si se espera que ocurran o no los eventos adversos. La expectativa es evaluada por Safety Officer Medical, que se basa en el conocimiento actual y la información del producto existente. Un evento adverso inesperado es aquel cuya naturaleza, severidad, frecuencia son inconsistentes con las condiciones del estudio y (o) la información del producto.

Todos los eventos adversos sospechosos relacionados con los productos probados, así como los eventos adversos graves que no se espera que sean graves, se consideran SUSAR (eventos adversos graves inesperados sospechosos). SUSAR debe ser informado a la autoridad de gestión o al comité de ética independiente en muy poco tiempo.

De acuerdo con el informe de reacciones adversas de la Administración de Drogas y Alimentos de China y las regulaciones de supervisión de medicamentos, cualquier reacción adversa nueva o grave de cualquier medicamento debe informarse dentro de los 15 días, cualquier muerte debe informarse de inmediato. Fax: +86-10-67184591, Correo electrónico: report@adr.gov.cn.

9.6 Relación con el producto probado: Las instituciones médicas evaluarán la relación entre los eventos adversos y el producto probado de acuerdo con los siguientes estándares. ① no relevante: hay evidencia que prueba que los eventos adversos son causados ​​por otras razones. Por ejemplo, los eventos adversos obviamente son causados ​​por la enfermedad, los eventos adversos son consistentes con los efectos o reacciones adversas de los medicamentos, o los eventos adversos ya existían antes de usar la investigación del producto probado. ② No es probable que sea relevante: parece tener una relación temporal con el uso del producto probado, pero la aparición de eventos adversos puede explicarse por otras razones. ③Probablemente relevante: parece tener una relación temporal con el uso del producto probado, y los eventos adversos parecen tener una relación causal con el producto. ④ Seguramente relevante: parece tener una relación temporal con el uso del producto probado, y ninguna otra razón puede explicar la ocurrencia de eventos adversos. Los eventos adversos disminuyen o desaparecen después de dejar de usar los productos probados y los síntomas vuelven a aparecer con el uso de los productos probados.

9.7 informar y registrar: ①eventos adversos graves: la gestión de seguridad clínica debe ser informada por fax o escaneo dentro de las 24 horas, independientemente de que el evento esté relacionado con el producto probado. Cuando es la primera vez que se informa, o cada vez que SAE necesita una modificación, los investigadores deben completar una hoja de cálculo de eventos adversos graves en el eCRF. La hoja de cálculo se enviará automáticamente al administrador de seguridad clínica xt211311@aliyun.com en forma de correo electrónico. Todos los eventos adversos graves también se requieren en la columna de gravedad de la hoja de cálculo eCRF para elegir "graves". ②Eventos adversos no graves: todos los eventos adversos no graves deben registrarse en la página de eventos adversos del eCRF.

9.8 visitas de seguimiento: todos los eventos adversos graves deben ser objeto de seguimiento hasta el resultado del evento. Los investigadores deben informar al gerente de seguridad clínica de cualquier información de seguimiento dentro de las 24 horas, como cambios en el diagnóstico, resultados, fecha de remisión, finalización del tratamiento, etc.

Si los eventos adversos graves persisten después de la interrupción del estudio, se requiere seguimiento. Además, cuando ocurran eventos adversos, si es necesario evaluar más a fondo la relación causal entre los eventos adversos y el producto probado, todos los exámenes y resultados de laboratorio deben registrarse en el formulario de informe de caso o documento adjunto. Dentro de los 30 días posteriores al último uso del producto del estudio, el SAE también debe informarse de la misma manera dentro de las 24 horas.

9.9 Informar: El patrocinador es responsable de la evaluación de seguridad del producto probado. El patrocinador debe informar de inmediato a todos los investigadores, hospitales de observación y autoridades reguladoras de cualquier descubrimiento que pueda afectar la seguridad de los sujetos, influir en el proceso del estudio, cambiar la actitud del comité de ética para aprobar o aceptar que la investigación continúe.

9.10 Informe: El patrocinador debe acelerar el informe a todos los investigadores, hospitales de observación, IRB (S) / IEC (s) y autoridades de gestión (si es necesario) sobre todas las reacciones adversas graves inesperadas graves y sospechosas (SUSAR).

Este informe acelerado debe cumplir con los requisitos reglamentarios aplicables y las pautas de ICH sobre la gestión de datos de seguridad clínica: estándares de informes acelerados.

El patrocinador debe presentar todos los últimos avances e informes de seguridad por etapas a las autoridades de gestión, de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables.