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AZD4635 在晚期实体恶性肿瘤患者中的 1 期临床研究

2023年5月25日 更新者：AstraZeneca

一项 1 期、开放标签、多中心研究，以评估递增剂量的 AZD4635 作为单药治疗和联合治疗晚期实体恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性

这是一项针对晚期实体恶性肿瘤患者连续口服 AZD4635 的 1 期、开放标签、多中心研究。 剂量将逐步增加，直到确定患者的最大耐受剂量 (MTD)。 MTD 将由剂量限制毒性定义。 该研究设计允许通过密集的安全监测来增加剂量，以确保患者的安全。 扩展队列将进一步评估各种晚期实体瘤恶性肿瘤的安全性和初步抗肿瘤活性。 可以根据新出现的 PK 和安全数据评估其他给药方案和/或组合。

本研究的主要目标是：

  • 研究 AZD4635 单一疗法对晚期实体恶性肿瘤患者口服 (PO) 的安全性和耐受性。
  • 研究 AZD4635 单药胶囊制剂用于晚期实体恶性肿瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学 (PK)。
  • 研究 AZD4635 PO 与 durvalumab、durvalumab 加 oleclumab 或多西紫杉醇联合用于晚期实体恶性肿瘤患者的安全性和耐受性，并研究 AZD4635 与醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺联合用于 mCRPC 患者的安全性和耐受性。
  • 定义 AZD4635 与 durvalumab 组合的最大耐受剂量 (MTD)。
  • 确定 AZD4635 联合醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺的推荐 2 期剂量 (RP2D)。
  • 确定 AZD4635 与 durvalumab 联合对先前接受过免疫治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的安全性、耐受性和免疫效果（1b 期部分）。
  • 研究 AZD4635 胶囊制剂与 durvalumab 和 oleclumab 联合用于 mCRPC 或晚期实体瘤恶性肿瘤患者的安全性和耐受性。
  • 当给予 mCRPC 或晚期实体瘤恶性肿瘤患者时，定义 AZD4635 胶囊制剂与 durvalumab 和 oleclumab 组合的 RP2D。
  • 研究 AZD4635 胶囊制剂与多西紫杉醇联合用于 mCRPC 或晚期实体瘤恶性肿瘤患者的安全性和耐受性。
  • 当给予 mCRPC 或晚期实体瘤恶性肿瘤患者时，定义 AZD4635 胶囊制剂联合多西他赛的 RP2D。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

该研究将分两个部分进行。 研究的第一部分，指定为 1a 期，将是剂量递增设计，以评估递增剂量的 AZD4635 作为单一疗法与 durvalumab 或durvalumab 加 oleclumab，与多西紫杉醇联合使用，以及与醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺联合使用。

AZD4635 的胶囊制剂将在 3 个臂（臂 CA、CB 和 CC）中进行评估。 由患者临时配制的口服纳米颗粒悬浮液将在所有其他治疗组中给药。 大多数开始使用纳米颗粒悬浮液治疗的患者将根据分配给他们的手臂和新出现的数据过渡到胶囊剂型。 C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD 和 L 组中的活跃患者应根据研究者与医疗监督员的讨论酌情提供过渡到胶囊制剂的选择。 接受 AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液的研究组 AA 和 AE 患者应根据研究者的判断尽快改用胶囊制剂。

剂量递增组描述如下：

  • A、B 和 C 组（AZD4635 单一疗法的剂量递增）。
  • 武装 CA、CB 和 CC。 在手臂 CA 中，胶囊制剂的安全性、耐受性和 PK 将在大约 6 名患有晚期实体恶性肿瘤的患者中进行评估，以确保至少 5 名患者具有可评估的药代动力学采样。 另外 12 名患者将被纳入该组。 Arm CB 将评估安全性和耐受性，并确定 AZD4635 胶囊加 durvalumab 和 oleclumab 在大约 12 名患者中的 RP2D。 Arm CC 将在大约 12 名患者中评估 AZD4635 胶囊加多西紫杉醇的安全性、耐受性并确定 RP2D。
  • D 和 E 组 [AZD4635 联合 durvalumab 抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的剂量递增]。

A 至 E 组在 1a 期招募了 38 名患者，以确定 AZD4635 纳米颗粒悬浮液制剂作为单一药物或与 durvalumab 联合使用的推荐 2 期剂量 (RP2D)。

● 武装EA 和AA。 EA 和 AA 组 [AZD4635 联合醋酸阿比特龙加泼尼松或恩杂鲁胺治疗转移性去势难治性前列腺癌 (mRCPC) 患者的剂量递增]。 AZD4635加激素治疗队列将同时入组。 先前接受过醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺作为其既往 mCRPC 治疗的一部分的患者可根据研究者的判断纳入恩杂鲁胺加 AZD4635 组（队列 EA）或醋酸阿比特龙加 AZD4635 组（队列 AA）。 大约 24 至 48 名 mCRPC 患者将在 AZD4635加激素治疗组中接受治疗，以建立 RP2D。

在 1a 期，大约 90-132 名患者将接受 AZD4635 作为单一药物或与 durvalumab、durvalumab 加 oleclumab、多西紫杉醇、醋酸阿比特龙或 enzalutamide 联合治疗。

该研究的第二部分指定为第 1b 阶段，将进一步评估下述扩展臂的安全性和初步活动。

  • F 组 - AZD4635 与 durvalumab 联合使用。 免疫治疗后非小细胞肺癌 (NSCLC)。 [15名患者]
  • G 臂 - AZD4635 单一疗法。 免疫治疗后 NSCLC。 [15名患者]
  • H 臂 - AZD4635 单一疗法。 免疫检查点耐药的恶性肿瘤，以前接受过批准的免疫疗法治疗并进展或有反应，然后停止反应（例如 肾细胞癌、头颈癌或 MSI 高癌症，已批准抗 PD-1 治疗设置）。[20 病人]
  • 第 I 组 - AZD4635 与 durvalumab 组合。 免疫检查点初始 mCRPC。[40 病人]
  • J 臂 - AZD4635 单一疗法。 免疫检查点 naïve CRPC。 [40名患者]
  • K 臂 - AZD4635 单一疗法。 免疫检查点初治结直肠癌 (CRC)。 CRC，不包括未接受免疫检查点抑制剂治疗的 MSI high。 [20名患者]
  • 手臂 KD - AZD4635 与 durvalumab 联合使用。 免疫检查点天真的 CRC。 CRC，不包括未接受免疫检查点抑制剂治疗的 MSI high。 [20名患者]
  • L 臂 - AZD4635 单一疗法。 其他实体瘤免疫检查点幼稚。 未经免疫检查点抑制剂治疗的复发/难治性肿瘤。 [20名患者]

患者将被随机分配到 AZD4635 单药治疗和 AZD4635 联合 durvalumab 治疗 NSCLC（F/G 组）和 mCRPC（I/J 组）的开放标签组，以尽量减少偏倚。

CRC 患者（不包括 MSI 高）将被纳入 AZD4635 单一疗法（K 组）和 AZD4635 联合 durvalumab（KD 组）治疗 CRC 患者。

一些手臂将有一个强制活检亚组，以确保收集足够的组织来评估组织中的作用机制，而不排除患有不可活检疾病的患者。 活检在所有其他组中都是可选的。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

313

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Arkansas
      • Fayetteville、Arkansas、美国、72703
        • Research Site
    • California
      • Fresno、California、美国、93720
        • Research Site
    • Colorado
      • Denver、Colorado、美国、80218
        • Research Site
    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、美国、06519
        • Research Site
    • Florida
      • Daytona Beach、Florida、美国、32117
        • Research Site
      • Lecanto、Florida、美国、34461
        • Research Site
      • North Port、Florida、美国、34288
        • Research Site
      • Sarasota、Florida、美国、34232
        • Research Site
    • Illinois
      • Decatur、Illinois、美国、62526
        • Research Site
    • Nevada
      • Las Vegas、Nevada、美国、89119
        • Research Site
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • Research Site
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、美国、27710
        • Research Site
    • Oklahoma
      • Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
        • Research Site
    • South Carolina
      • Myrtle Beach、South Carolina、美国、29572
        • Research Site
    • Tennessee
      • Chattanooga、Tennessee、美国、37404
        • Research Site
      • Nashville、Tennessee、美国、37203
        • Research Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 至 126年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准

  1. 在任何特定于研究的程序、取样或分析之前，患者必须同意研究并提供签署并注明日期的书面知情同意书。
  2. 年龄≥18岁
  3. 重量 ≥77 磅（35 公斤）
  4. 存档肿瘤组织样本的可用性。 如果无法获得存档肿瘤组织，则可以使用来自新鲜活检的组织。
  5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 的体能状态为 0-1，在前 2 周 (wks) 内没有临床恶化，并且可能能够完成至少 9 周的治疗。
  6. 血压正常或控制良好的血压（收缩压

  7. 女性从筛选时到研究停止后 3 个月应采取适当的避孕措施，不应母乳喂养，并且在开始给药前必须进行阴性妊娠试验，或者必须通过满足筛选时符合以下标准之一：

    • 绝经后：定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
    • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经至少 12 个月，并且血清促卵泡激素和促黄体激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后。
  8. 男性患者应愿意在研究期间和治疗停止后 3 个月内使用屏障避孕。
  9. 吞咽和保留口服药物的能力。

1a 期武器 AA 和 EA 的附加纳入标准

1. AA 组和 EA 组中的患者必须患有转移性前列腺癌并经组织学或细胞学确认。 注意：患者可能只有骨转移性疾病。

  • 患者必须具有去势抵抗力（即 手术去势后或药物雄激素消融治疗期间出现转移进展）。 （接受促性腺激素释放激素类似物药物去势治疗的患者应在本研究期间继续这种治疗。）
  • 患者必须接受过至少一种激素药物（醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺）的既往治疗。 先前接受过阿帕他胺治疗的患者将被分配至醋酸阿比特龙组（AA 组）。 注意：允许但不要求事先进行化疗。
  • 患者必须有疾病进展的证据。

1a 期 Arm CA 的附加纳入标准

  1. Arm CA 中的患者必须具有经组织学/细胞学证实的晚期实体瘤恶性肿瘤，该恶性肿瘤已接受标准护理治疗并取得进展。

1a 阶段武器 CB 和 CC 的附加纳入标准

  1. CB 组和 CC 组中的患者可能患有转移性前列腺癌，经组织学或细胞学确认：

    • 患者必须是去势抵抗的（即，在手术去势后或在药物雄激素消融治疗期间出现转移进展）。 接受促性腺激素释放激素类似物药物去势治疗的患者应在本研究期间继续这种治疗。 注意：前列腺癌患者可能有仅骨转移性疾病。

    • 患者必须有疾病进展的证据。 要么

    • 队列CB 中的患者必须具有经组织学/细胞学证实的晚期实体瘤恶性肿瘤，该恶性肿瘤已接受标准护理治疗并出现进展。

    或者 • Cohort CC 中的患者应具有组织学/细胞学证实的适合用多西紫杉醇治疗的晚期实体瘤恶性肿瘤。

    1b 期的附加纳入标准

  1. 患者必须患有适合重复测量的疾病，或者：a) 至少有一个病变可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 或 X 射线准确评估，适合重复测量(RECIST v1.1)，或 b) 对于 mCRPC 患者（I 组和 J 组），患者的可测量 PSA 必须高于正常限值（根据当地范围）。
  2. 至少 10 名患有 mCRPC、CRC 和“其他”肿瘤的患者将需要有一个在入组时可以安全地进行活检（配对）的疾病部位。 可触及病变定义为可活检（筛选时）和可重复活检（单药治疗 2 周后）的病变，除非临床禁忌。 如果没有采集第二份样本，患者将继续参与研究，不会对患者造成任何惩罚或利益损失，他们也不会被排除在研究的其他方面之外。 将密切监测肿瘤特异性队列，以确保纳入所需数量的可活检患者。 在研究者初次接近时，必须向每位患者明确活检的要求。

  3. 对于 NSCLC 免疫治疗后患者（F 组和 G 组），必须满足以下所有条件：

    • 患者必须患有晚期或转移性 NSCLC，并经组织学或细胞学确认。 具有已知 EGFR 激活突变或 ALK 重排的患者被排除在外。
    • 患者之前必须接受过一个（但不超过一个）线的先前治疗 w/抗 PD-1/PD-L1 mAb 治疗，单独或联合治疗，并且已经进展或有反应，然后停止反应。

  4. 对于其他免疫治疗后患者（H 组），必须满足以下所有条件：

    • 患者必须具有免疫检查点抵抗性恶性肿瘤（例如，RCC、头颈癌或 MSI 高癌症，已批准抗 PD1 治疗设置），并通过组织学或细胞学确认。
    • 患者之前必须接受过至少一行（且不超过 2 行）的先前治疗 w/ 抗 PD-1/PD-L1 mAb 治疗，单独或联合治疗，并且已经进展或有反应，然后停止反应.

  5. 对于未接受免疫检查点的 CRPC 患者（I 组和 J 组），必须满足以下所有条件：

    • 患者必须有转移性前列腺癌并经组织学或细胞学确认。

    • 患者必须是去势抵抗的（即，在手术去势后或在药物雄激素消融治疗期间发生转移进展）。 接受使用促性腺激素释放激素类似物的药物去势治疗的患者应在本研究期间继续该治疗。
    • 患者必须以前接受过标准护理治疗并取得进展。
    • 登记的 80 名 mCRPC 患者中大约有 60 名必须患有适合重复测量的可测量疾病（mCRPC 臂 I 和 J 中每组 40 名患者中大约有 30 名）（RECIST v1.1）。 将监测入组情况，以确保具有可测量疾病的所需数量的患者进入研究。

  6. 对于未接受过免疫检查点治疗的患者（K 臂和 KD 臂），必须满足以下所有条件：

    • 患者必须具有未经免疫检查点且组织学/细胞学证实的晚期或转移性结直肠癌 (CRC)。
    • 患者之前必须接受过至少一种既往化疗方案并取得进展。

  7. 对于其他未接受过免疫检查点治疗的肿瘤患者（L 组），必须满足以下所有条件：

    • 具有其他免疫检查点的患者经组织学/细胞学证实为晚期实体瘤类型，已接受标准护理治疗并取得进展。

排除标准

  1. 用以下任何一种方法治疗：

    • 首次给药后 6 周内服用亚硝基脲或丝裂霉素 C。
    • 在 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内来自先前治疗方案或临床研究的任何全身性抗癌化疗、小分子、生物或激素药物。 此类药物的最后一剂与研究药物的第一剂之间必须至少间隔 7 天。 例外：建议对前列腺癌患者进行雄激素剥夺疗法。
    • 参加另一项治疗性临床试验。 例外：允许患者参与研究性影像学或非治疗性研究。
    • 患者服用过 Rx 或非 Rx 药物或其他已知对 BCRP 或 OAT1 底物敏感或为 CYP1A2 有效抑制剂/诱导剂的产品，不能在第 1 天给药前 2 周停药，并在整个研究期间停药直至 2 周在最后一剂 AZD4635 之后。
    • 整个研究过程中不允许使用草药制剂/药物，包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮、育亨宾、锯棕榈和人参。 患者应在首次服用 AZD4635 前 7 天停止使用这些草药。
    • 如果在研究治疗期间需要同时给予强效 CYP3A4 或具有窄治疗指数的 CYP2D6 底物，则患者可能不会被分配到醋酸阿比特龙组（AA 组）。
    • 如果在研究治疗期间需要同时给予强效 CYP2C8 抑制剂、强效或中效 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂，或具有窄治疗指数的 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 底物，则患者可能不会被分配到恩杂鲁胺组（EA 组）。
    • 持续使用 Coumadin 进行治疗。
    • 与另一种 A1R 拮抗剂同时服用会增加癫痫发作风险的药物（例如茶碱或氨茶碱）。
    • 本研究中的 AZD4635（即，先前在本研究的另一组中使用 AZD4635 给药），或先前使用 AZD4635 或任何其他 A2AR 拮抗剂进行的治疗。
    • 持续使用皮质类固醇。 注：分配到醋酸阿比特龙（Arm AA）手臂的 mCRPC 患者应按照糖皮质激素替代疗法的规定服用泼尼松，分配到多西紫杉醇手臂（Arm CC）的患者应服用预防性地塞米松（或等效药物）以防止严重的超敏反应。
    • 在首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）。
    • 在研究治疗的首剂给药后 2 周内，在 4 周内进行大范围放疗，或在 2 周内进行有限放疗以进行姑息治疗。
  2. 在计划的首次 oleclumab 治疗剂量之前 3 个月内有心肌梗塞、短暂性脑缺血发作或中风病史的患者（Arm CB）。
  3. 除脱发外，在开始研究治疗时任何未解决的大于 CTCAE 1 级的先前治疗的毒性必须与医疗监察员讨论。
  4. 癫痫发作史、中枢神经系统肿瘤或中枢神经系统转移史。 由于晚期 NSCLC 患者存在无症状 CNS 转移，此类患者必须接受强制性脑部 MRI 或 CT 扫描筛查以确定是否符合条件。
  5. 用药前 4 周内有严重精神疾病。
  6. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压、活动性出血素质或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒。 不需要筛查慢性病。

  7. 其他原发性侵袭性恶性肿瘤的病史或存在，除了：

    • 在首次给予研究药物前≥2 年，恶性肿瘤治疗有治愈意图且无已知活动性疾病且复发风险低。

    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。

    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。

    • 受监视的局部非侵入性初级。

  8. 任何以下心脏标准：

    • 从 3 个 ECG 获得的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒。

    • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。

    • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死，或任何已知的伴随药物延长 QT 间期。 接受已知会延长 QT 间期的药物的患者可以与医疗监督员或赞助商讨论以获得研究批准。
    • 射血分数

  9. 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

    • 中性粒细胞绝对计数

    • 血小板计数
    • 血红蛋白
    • 如果没有明显的肝转移，则 ALT 和/或 AST >2.5 x 正常上限 (ULN) 或在存在肝转移的情况下 >5 x ULN
    • 总胆红素 >1.5 x ULN
    • 肌酐 >1.5 x ULN 同时肌酐清除率
  10. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术会妨碍 AZD4635 的充分吸收。
  11. 任何有开放性口腔溃疡的患者都应避免服用 AZD4635 口服混悬液。
  12. 患有严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）的患者不允许参加含有醋酸阿比特龙的 mCRPC 加激素组。
  13. 需要使用免疫抑制治疗的器官移植。

  14. 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如 结肠炎、克罗恩病]、憩室炎、乳糜泻、系统性红斑狼疮、韦格纳综合征、重症肌无力、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎、自身免疫性肺炎、自身免疫性肾炎或肾病等）开始治疗。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发。
    • 甲状腺功能减退症（例如，桥本氏病后）在激素替代治疗后稳定。
    • 不需要全身治疗的牛皮癣或湿疹。
  15. 在先前的抗 PD-1 或​​其他免疫肿瘤学治疗后，先前有 ≥ 3 级、严重或危及生命的免疫介导反应的患者。
  16. 对 AZD4635 或具有与 AZD4635 相似化学结构或类别的药物过敏史。
  17. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和/或要求，则研究者或医疗监督员判断患者不应参与研究。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：手臂A
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液的单一疗法 125 mg BID
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：B臂
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液的单一疗法 75 mg QD
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：C臂
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液的单一疗法 100 mg QD
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：D臂
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液 75 mg QD 加 durvalumab
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：度伐单抗
Durvalumab 将每 4 周通过静脉输注给药一次。 Durvalumab 应使用无菌技术用无菌注射用水重构。 在 IV 输注之前，重构溶液将用 0.9% (w/v) 盐水稀释。
其他名称：
  • MEDI4736
实验性的：E臂
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液 100 mg QD 加 durvalumab
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：度伐单抗
Durvalumab 将每 4 周通过静脉输注给药一次。 Durvalumab 应使用无菌技术用无菌注射用水重构。 在 IV 输注之前，重构溶液将用 0.9% (w/v) 盐水稀释。
其他名称：
  • MEDI4736
实验性的：手臂EA
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液加恩杂鲁胺
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：恩杂鲁胺

Enzalutamide 160 mg PO QD 将按照批准的包装说明书给药。 在 DLT 评估期间、周期 1 和周期 2 期间，患者必须根据处方信息接受恩杂鲁胺。在周期 2 之后，必要的恩杂鲁胺剂量调整可能遵循机构标准实践。

Enzalutamide 以 40 mg 软明胶胶囊形式提供。

其他名称：
  • 新坦迪
实验性的：手臂AA
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液加醋酸阿比特龙
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：醋酸阿比特龙

醋酸阿比特龙 1000 mg PO QD 将与泼尼松 BID 一起给药。 在 DLT 评估期间、周期 1 和周期 2 期间，患者必须根据处方信息接受阿比特龙/泼尼松。在周期 2 之后，必要的阿比特龙/泼尼松剂量调整可能遵循机构标准做法。

醋酸阿比特龙以 250 mg 片剂供应。

其他名称：
  • 紫蒂加
实验性的：手臂F
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液加 durvaluamb 用于非小细胞肺癌免疫治疗后的患者。 患者将随机 (1:1) 分配到 F 组和 G 组。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：度伐单抗
Durvalumab 将每 4 周通过静脉输注给药一次。 Durvalumab 应使用无菌技术用无菌注射用水重构。 在 IV 输注之前，重构溶液将用 0.9% (w/v) 盐水稀释。
其他名称：
  • MEDI4736
实验性的：臂 G
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液单药治疗非小细胞肺癌免疫治疗后的患者。 患者将随机 (1:1) 分配到 F 组和 G 组。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：高臂
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液在接受其他实体瘤免疫治疗后的患者中进行单一疗法。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：第一臂
AZD4635 作为纳米颗粒混悬液加 durvalumab 用于未接受过免疫治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。 患者将被随机分配 (1:1) 在 Arms I 和 J 之间。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：度伐单抗
Durvalumab 将每 4 周通过静脉输注给药一次。 Durvalumab 应使用无菌技术用无菌注射用水重构。 在 IV 输注之前，重构溶液将用 0.9% (w/v) 盐水稀释。
其他名称：
  • MEDI4736
实验性的：臂 J
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液单药治疗未接受过免疫治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。 患者将被随机分配 (1:1) 在 Arms I 和 J 之间。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：臂 K
AZD4635 单一疗法作为纳米颗粒悬浮液用于未接受过免疫治疗的结直肠癌患者。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：手臂KD
AZD4635 作为纳米颗粒悬浮液加 durvalumab 用于未接受过免疫治疗的结直肠癌患者。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：度伐单抗
Durvalumab 将每 4 周通过静脉输注给药一次。 Durvalumab 应使用无菌技术用无菌注射用水重构。 在 IV 输注之前，重构溶液将用 0.9% (w/v) 盐水稀释。
其他名称：
  • MEDI4736
实验性的：左臂
AZD4635 单一疗法作为纳米颗粒悬浮液用于未接受过免疫治疗的其他实体瘤患者。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：手臂CA
AZD4635 胶囊制剂单一疗法 75 mg、150 mg 和 200 mg QD。 可以给予 125 毫克或 100 毫克的较低剂量。 单剂量 AZD4635 胶囊制剂的药代动力学将在 Arm CA 的第 1 周期第 1 天进行表征。 将在第 1 周期第 15 天评估稳态药代动力学。 第 1 周期和第 2 周期将以 3 周为周期进行，以评估安全性和剂量限制毒性 (DLT)。 第 1 周期后，将在每个偶数周期（第 2、4 和 6 周期）的第 1 天收集 PK。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
实验性的：手臂断路器
AZD4635 胶囊制剂 50 mg QD 或 75 mg QD 加上 durvalumab 和 oleclumab。 AZD4635 胶囊制剂的药代动力学将在 Arm CB 的第 1、2 和 4 周期（第 1 天）进行表征。 将在第 2 周期第 15 天评估稳态药代动力学。 第 1 周期将以 3 周的周期进行，以评估安全性和剂量限制毒性 (DLT)。 PK 也将在第 3 和第 5 周期的第 1 天收集。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：度伐单抗
Durvalumab 将每 4 周通过静脉输注给药一次。 Durvalumab 应使用无菌技术用无菌注射用水重构。 在 IV 输注之前，重构溶液将用 0.9% (w/v) 盐水稀释。
其他名称：
  • MEDI4736
药品：奥克鲁单抗
Oleclumab 1500 mg 将在每个周期的第 1 天和第 15 天通过静脉输注给药。
其他名称：
  • MEDI9447
实验性的：手臂CC
AZD4635 胶囊制剂 50 mg QD 或 75 mg QD 加多西紫杉醇。 单剂量 AZD4635 胶囊制剂的药代动力学将在 Arm CC 的第 1 周期第 1 天进行表征。 将在第 1 周期第 15 天评估稳态药代动力学。 周期将以 3 周的周期进行，以评估安全性和剂量限制毒性 (DLT)。 第 1 周期后，将在每个偶数周期（第 2、4 和 6 周期）的第 1 天收集 PK。
药品：AZD4635
AZD4635 将在 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、KD、L、AA 和 EA 组中以纳米混悬剂或胶囊的形式连续口服给药。 AZD4635 纳米颗粒药物产品将在给药前由患者临时配制成口服混悬液。 在 Arms CA、CB 和 CC 中，AZD4635 将作为 75 mg 或 50 mg 胶囊给药。 此外，在 Arm CA 中，AZD4635 也将以 150 mg 和 200 mg 给药，或者可以给予 125 mg 或 100 mg 的较低剂量。
药品：多西紫杉醇

Cohort CC 中的患者将在每个治疗周期的第 1 天根据机构实践标准通过静脉输注接受多西紫杉醇 75 mg/m²。 如果患者的体表面积大于 2.2 平方米，多西他赛剂量将调整为 2.2 平方米的体表面积。

从治疗前一天开始，患者应预先口服地塞米松 8 mg（或等效物），每天两次，共 3 天，或根据机构的实践标准。

其他名称：
  • 泰索帝

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
口服 AZD4635 单一疗法的患者的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率。
大体时间：3周（一个周期）
将使用基于贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 的方法来识别 DLT 发生率不超过 33% 的 AZD4635 剂量组。 在每组中，将对最多 3 名患者进行初步评估。 如果先前剂量水平的所有 3 名患者都完成了 DLT 评估期而没有 DLT，则剂量将增加到下一个更高剂量水平。 在第一个 DLT 之后，将运行 BLRM 模型并将输出提供给安全审查委员会 (SRC)，以指导进一步的剂量决策。 每个剂量群组将包括最多 6 名患者。
3周（一个周期）
接受 AZD4635 与 durvalumab 联合治疗的患者的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率。
大体时间：7周（包括第0周期）
将使用基于贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 的方法来识别 DLT 发生率不超过 33% 的 AZD4635 剂量组。 在每组中，将对最多 3 名患者进行初步评估。 如果先前剂量水平的所有 3 名患者都完成了 DLT 评估期而没有 DLT，则剂量将增加到下一个更高剂量水平。 在第一个 DLT 之后，将运行 BLRM 模型并将输出提供给安全审查委员会 (SRC)，以指导进一步的剂量决策。 每个剂量群组将包括最多 6 名患者。
7周（包括第0周期）
接受 AZD4635 与醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺联合治疗的患者的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率。
大体时间：21天（第一周期）
AZD4635 的起始剂量为 50 mg PO QD。 AZD4635的升级将根据新出现的数据进行，包括非临床或临床证据，以及安全审查委员会（SRC）的评估。 每个剂量组将包括最多 6 名可评估患者。 另外 6 名患者将接受选定剂量的治疗，以进一步获得安全性、耐受性和 PK。
21天（第一周期）
不良事件发生率
大体时间：患者将在第 1 周期和第 2 周期中随访 21 天，或在第 3 周期及以后随访 28 天，以确定不良事件的发生率。
通过确定不良事件的发生率，包括异常实验室结果、体格检查结果、生命体征和尿液分析，将在单一疗法和联合队列中评估安全性和耐受性。
患者将在第 1 周期和第 2 周期中随访 21 天，或在第 3 周期及以后随访 28 天，以确定不良事件的发生率。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第 0 周期单剂量给药后 AZD4635 的血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
在第 0 周期单剂量给药后 AZD4635 达到峰值血浆浓度 (tmax) 的时间
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 在第 0 周期单剂量给药后的终末消除速率常数 (λz)
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 在第 0 周期单剂量给药后的终末消除半衰期 (t½λz)
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
在第 0 周期单次给药 AZD4635 后的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始
第 0 周期 AZD4635 单剂量给药后的表观血浆清除率 (CL/F)
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
在第 0 周期单次给药 AZD4635 后的表观分布容积 (Vz/F)
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 在第 0 周期单剂量给药后的平均停留时间 (MRT)
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
第 0 周期单剂量给药后 AZD4635 的肾脏清除率 (CLR)
大体时间：在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
在单剂量 AZD4635（第 0 周期）后的一周内，将在预先指定的时间点收集样本。多剂量 PK 取样将从第 1 周期第 1 天开始。
在第 0 周期单剂量给药后尿液中 AZD4635 的排泄量不变 (Ae)
大体时间：将在特定时间间隔收集和汇集尿液：给药前（点尿）、0 至 4 小时、4 至 8 小时和 8 至 24 小时。
将测定所有患者尿液中 AZD4635（和代谢物）的量。 给药后 0 至 4 小时、给药后 4 至 8 小时和给药后 8 至 24 小时收集尿液。 患者将在家中收集所有尿液，并将收集的 8 至 24 小时尿液带到诊所。 将记录每个混合样本的总体积，然后取 10 mL 等分试样进行分析。
将在特定时间间隔收集和汇集尿液：给药前（点尿）、0 至 4 小时、4 至 8 小时和 8 至 24 小时。
在第 0 周期单剂量给药后，AZD4635 在尿液中以原样排泄的比例 (fe)
大体时间：将在特定时间间隔收集和汇集尿液：给药前（点尿）、0 至 4 小时、4 至 8 小时和 8 至 24 小时。
将测定所有患者尿液中 AZD4635（和代谢物）的量。 给药后 0 至 4 小时、给药后 4 至 8 小时和给药后 8 至 24 小时收集尿液。 患者将在家中收集所有尿液，并将收集的 8 至 24 小时尿液带到诊所。 将记录每个混合样本的总体积，然后取 10 mL 等分试样进行分析。
将在特定时间间隔收集和汇集尿液：给药前（点尿）、0 至 4 小时、4 至 8 小时和 8 至 24 小时。
在单药治疗组第 1 周期第 15 天和联合治疗组第 1 周期第 1 天和第 3 周期第 15 天多次给药后，AZD4635 的稳态峰值血浆浓度（Cmax，ss）。
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
在单药治疗组第 1 周期第 15 天和联合治疗组第 1 周期第 1 天和第 3 周期第 15 天多次给药后，AZD4635 达到稳态峰值血浆浓度的时间（tmax，ss）。
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
单药治疗组第 1 周期第 15 天和联合治疗组第 1 周期第 1 天和第 3 周期第 15 天多次给药后稳态 AZD4635 的最低血浆浓度（Cmin，ss）。
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
单药治疗组第 1 周期第 15 天和联合治疗组第 1 周期第 1 天和第 3 周期第 15 天多次给药后给药间隔 (AUCtau) 内血浆浓度-时间曲线下面积。
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
单药治疗组第 1 周期第 15 天和联合治疗组第 1 周期第 1 天和第 3 周期第 15 天多次给药后的稳态表观血浆清除率 (CLss/F)。
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。按 3 个时间表中的 1 个进行采样：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii)稀疏采样。
多次给药后 AZD4635 (Rac) 的蓄积程度
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。采样将按 3 个时间表中的 1 个进行：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii ) 稀疏采样。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。采样将按 3 个时间表中的 1 个进行：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii ) 稀疏采样。
多次给药后 AZD4635 药代动力学参数 (TCP) 的时间依赖性。
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。采样将按 3 个时间表中的 1 个进行：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii ) 稀疏采样。
AZD4635 的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 在 1a 期以及研究的单一治疗部分的 NSCLC 队列和 mCRPC 队列中，需要使用匹配的 ECG 进行强化药代动力学采样。 在药代动力学特征得到充分表征后，mCRPC 和 NSCLC 扩展队列中的样本收集可能仅限于与新入组患者的 ECG 匹配时间点一致。 需要从 CRC、后 IO 其他和 IO 天真其他队列中的患者收集稀疏样本。
从第 1 周期第 1 天开始，将在研究的多剂量部分的预先指定时间点收集样本。采样将按 3 个时间表中的 1 个进行：i) 强化采样，ii) ECG 匹配采样，或 iii ) 稀疏采样。
与 AZD4635 联合给药时血浆中 durvalumab 和抗药物抗体的浓度
大体时间：第 2 周期和第 5 周期第 1 天的预输注和输注结束。第 3 周期和第 8 周期第 1 天的预输注以及最后一次 durvalumab 给药后 90 天。
Durvalumab 和抗药物抗体的血浆浓度将通过检查浓度-时间曲线来确定。 将记录每个样本的采集日期和时间。
第 2 周期和第 5 周期第 1 天的预输注和输注结束。第 3 周期和第 8 周期第 1 天的预输注以及最后一次 durvalumab 给药后 90 天。
AZD4635对QTc间期的影响
大体时间：在筛选期间和第 1 周期的第 1、2 和 15 天，此后每个周期的第 1 天，以及治疗结束时和每次无进展随访时。
在患者仰卧休息至少 10 分钟后，将获得十二导联心电图。 对于每个时间点，应以大约 2 到 5 分钟的间隔记录 3 个 ECG 记录。
在筛选期间和第 1 周期的第 1、2 和 15 天，此后每个周期的第 1 天，以及治疗结束时和每次无进展随访时。
肿瘤反应
大体时间：肿瘤反应将在治疗开始后 6 周评估一次，然后每 8 周评估一次； 18 个月后，评估将每 12 周进行一次。

客观肿瘤反应评估的分类将基于 RECIST 1.1 版反应指南（CR（完全反应）、PR（部分反应）、SD（稳定疾病）和 PD（进展性疾病）。

对于基线时仅患有不可测量疾病的患者，客观肿瘤反应评估的分类将基于 RECIST 1.1 版非靶病变 (NTL) 反应指南：CR、PD 和非 CR/非 PD。
肿瘤反应将在治疗开始后 6 周评估一次，然后每 8 周评估一次； 18 个月后，评估将每 12 周进行一次。
无进展生存期
大体时间：患者将在 6 周（+/- 7 天）后和此后每 8 周（+/- 7 天）重新分期，如果需要，在治疗访视结束时，如果他们在之前停止研究治疗，则在无进展随访访视时重新分期进展。
无进展生存期定义为从第一次服用 AZD4635 到客观疾病进展或死亡（在没有进展的情况下由任何原因引起）的时间间隔，无论患者是否退出研究治疗。 在分析时没有进展或死亡的受试者将在最后一次可评估的 RECIST 评估时被审查。
患者将在 6 周（+/- 7 天）后和此后每 8 周（+/- 7 天）重新分期，如果需要，在治疗访视结束时，如果他们在之前停止研究治疗，则在无进展随访访视时重新分期进展。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

AstraZeneca

调查人员

  • 学习椅：Johanna Bendell, MD、SCRI Development Innovations, LLC

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年6月17日

初级完成 (实际的)

2020年12月31日

研究完成 (实际的)

2023年3月31日

研究注册日期

首次提交

2016年2月29日

首先提交符合 QC 标准的

2016年4月12日

首次发布 (估计的)

2016年4月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年5月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年5月25日

最后验证

2023年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • D8730C00001
  • REFMAL 435 (其他标识符：Sarah Cannon Development Innovations, LLC)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

合格的研究人员可以通过请求门户请求访问阿斯利康集团公司赞助的临床试验的匿名个人患者数据。 所有请求都将根据 AZ 披露承诺进行评估：https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure。

IPD 共享时间框架

根据对 EFPIA 制药数据共享原则的承诺，阿斯利康将达到或超过数据可用性。 有关我们时间表的详细信息，请参阅我们在 https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure 上的披露承诺。

IPD 共享访问标准

当请求获得批准后，阿斯利康将在批准的赞助工具中提供对去识别化的个人患者级别数据的访问。 在访问请求的信息之前，必须签署数据共享协议（数据访问者不可协商的合同）。 此外，所有用户都需要接受 SAS MSE 的条款和条件才能获得访问权限。 有关更多详细信息，请查看 https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure 上的披露声明。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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