Клиническое исследование фазы 1 AZD4635 у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными новообразованиями

Критерии включения

1. Пациент должен дать согласие на исследование и предоставить подписанный и датированный письменный документ об информированном согласии до проведения каких-либо связанных с исследованием процедур, отбора проб или анализов.
2. Возраст ≥18 лет
3. Вес ≥77 фунтов (35 кг)
4. Наличие архивного образца опухолевой ткани. Если архивная опухолевая ткань недоступна, можно использовать ткань из свежей биопсии.
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 без клинического ухудшения в течение предшествующих 2 недель (нед) и, вероятно, возможность завершить лечение как минимум в течение 9 недель.
6. Нормотензивное или хорошо контролируемое артериальное давление (систолическое

7. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции с момента скрининга до 3 месяцев после прекращения исследования, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

   • Постменопауза: определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
   • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
8. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.
9. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.

Дополнительные критерии включения для фазы 1a Arms AA и EA

1. Пациенты в Arms AA и EA должны иметь метастатический рак простаты с гистологическим или цитологическим подтверждением. Примечание. У пациента могут быть метастазы только в костях.

• Пациенты должны быть резистентны к кастрации (т. прогрессирование метастазов после хирургической кастрации или во время медикаментозной андрогенной абляции). (Пациенты, получающие медикаментозную кастрацию с аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона, должны продолжать это лечение во время этого исследования.)
• Пациенты должны пройти предварительное лечение по крайней мере одним из гормональных препаратов (абиратерона ацетат, энзалутамид или апалутамид). Пациенты, ранее получавшие апалутамид, будут получать абиратерона ацетат (Arm AA). Примечание. Предварительная химиотерапия разрешена, но не обязательна.
• У пациентов должны быть доказательства прогрессирования заболевания.

Дополнительные критерии включения для группы CA фазы 1a

1. Пациенты в Arm CA должны иметь гистологически/цитологически подтвержденную прогрессирующую злокачественную солидную опухоль, которая получила и прогрессировала на стандартной(ых) терапии(ях).

Дополнительные критерии включения для фазы 1a Arms CB и CC

1. Пациенты в Arms CB и CC могут иметь метастатический рак простаты с гистологическим или цитологическим подтверждением:

   • Пациент должен быть резистентным к кастрации (т. е. развившееся прогрессирование метастазов после хирургической кастрации или во время медикаментозной андрогенной абляции). Пациенты, получающие медикаментозную кастрацию аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона, должны продолжать это лечение в течение этого исследования. Примечание. У пациентов с раком предстательной железы могут быть метастазы только в костях.

   • У пациента должны быть доказательства прогрессирования заболевания. Или же

   • Пациенты в когорте CB должны иметь гистологически/цитологически подтвержденную прогрессирующую злокачественную солидную опухоль, которая получила и прогрессировала на стандартной(ых) терапии(ях).

   Или • Пациенты в когорте CC должны иметь гистологически/цитологически подтвержденную прогрессирующую солидную опухоль, подходящую для лечения доцетакселом.

   Дополнительные критерии включения для этапа 1b

1. У пациентов должно быть заболевание, подходящее для повторного измерения, либо: а) по крайней мере одно поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или рентгена, подходящее для повторного измерения (RECIST v1.1) или b) для пациентов с мКРРПЖ (группы I и J) у пациентов должен быть измеримый уровень ПСА выше нормы (в соответствии с локальными диапазонами).
2. При включении минимум 10 пациентов с мКРРПЖ, КРР и «другими» опухолями должны иметь участок заболевания, безопасный для биопсии (парный). Доступные поражения определяются как те, которые поддаются биопсии (при скрининге) и поддаются повторной биопсии (после 2 недель монотерапии), если нет клинических противопоказаний. В случае, если второй образец не будет взят, пациент останется в исследовании, и для него не будет штрафа или потери пользы, и он не будет исключен из других аспектов исследования. Опухолеспецифические когорты будут находиться под пристальным наблюдением, чтобы обеспечить набор желаемого количества пациентов, которым можно провести биопсию. Необходимость проведения биопсии должна быть четко разъяснена каждому пациенту во время первоначального обращения исследователя.

3. Для пациентов с НМРЛ после иммунотерапии (группы F и G) должны применяться все следующие положения:

   • Пациенты должны иметь распространенный или метастатический НМРЛ с гистологическим или цитологическим подтверждением. Исключаются пациенты с известными мутациями, активирующими EGFR, или перестройками ALK.
   • Пациент должен ранее пройти одну (но не более одной) линию предыдущей терапии с терапией моноклональными антителами против PD-1/PD-L1 либо отдельно, либо в комбинации, и либо прогрессировать, либо дать ответ, а затем прекратить ответ.

4. Для других пациентов после иммунотерапии (Группа H) должны применяться все следующие положения:

   • Пациенты должны иметь злокачественное новообразование, устойчивое к иммунным контрольным точкам (например, ПКР, карциному головы и шеи или рак с высоким уровнем MSI, для которого разрешено лечение анти-PD1), подтвержденное гистологически или цитологически.
   • Пациенты должны ранее получить по крайней мере одну линию (и не более 2 линий) предшествующей терапии с терапией моноклональными антителами к PD-1/PD-L1, отдельно или в комбинации, и либо прогрессировать, либо дать ответ, а затем прекратить ответ .

5. Для пациентов с КРРПЖ, ранее не проходивших иммунную контрольную точку (Группы I и J), должны применяться все следующие положения:

   • Пациенты должны иметь метастатический рак простаты с гистологическим или цитологическим подтверждением.

   • Пациенты должны быть резистентны к кастрации (т. е. развилось прогрессирование метастазов после хирургической кастрации или во время медикаментозной андрогенной абляции). Пациенты, получающие медикаментозную кастрацию с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона, должны продолжать это лечение в течение этого исследования.
   • Пациенты должны ранее получать стандартную терапию и прогрессировать на ней.
   • Приблизительно 60 из 80 пациентов с мКРРПЖ, включенных в исследование, должны иметь измеримое заболевание (примерно 30 из 40 пациентов в каждой из групп мКРРПЖ I и J), подходящее для повторного измерения (RECIST v1.1). Зачисление будет контролироваться, чтобы обеспечить участие в исследовании необходимого количества пациентов с поддающимся измерению заболеванием.

6. Для пациентов, ранее не проходивших иммунную контрольную точку (группы K и KD), должны применяться все следующие положения:

   • Пациенты должны иметь гистологически/цитологически подтвержденную распространенную или метастатическую колоректальную карциному (CRC), ранее не получавшую иммунных контрольных точек.
   • Пациенты должны ранее получать и прогрессировать по крайней мере 1 предшествующий режим химиотерапии.

7. Для других пациентов с опухолями, ранее не получавших иммунных контрольных точек (Группа L), должны применяться все следующие положения:

   • Пациенты с другими контрольными точками иммунного ответа, ранее не подвергавшиеся гистологически/цитологически подтвержденному солидному типу опухоли поздней стадии, которые получали и прогрессировали на стандартной терапии(ях).

Критерий исключения

1. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы.
   • Любая системная противораковая химиотерапия, низкомолекулярный, биологический или гормональный агент из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче). Между последней дозой такого агента и первой дозой исследуемого препарата должно пройти не менее 7 дней. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Андрогенная депривация рекомендуется пациентам с раком предстательной железы.
   • Зачисление в другое терапевтическое клиническое исследование. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациентам разрешается участвовать в экспериментальных визуализирующих или нетерапевтических исследованиях.
   • Пациент принимал рецептурные или нерецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительными субстратами BCRP или OAT1 или являются мощными ингибиторами/индукторами CYP1A2, прием которых нельзя прекращать за 2 недели до 1-го дня дозирования и приостанавливать на протяжении всего исследования до 2 недель. после последней дозы AZD4635.
   • На протяжении всего исследования не допускаются растительные препараты/лекарства, включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон, йохимбе, пальметто и женьшень. Пациенты должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы AZD4635.
   • Пациенту нельзя назначать группу абиратерона ацетата (группа AA), если во время исследуемого лечения требуется одновременное введение сильного субстрата CYP3A4 или CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.
   • Пациент не может быть назначен в группу энзалутамида (группа EA), если во время исследуемого лечения требуется совместное введение сильного ингибитора CYP2C8, сильного или умеренного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 или субстратов CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с узким терапевтическим индексом.
   • Продолжающееся лечение кумадином.
   • Сопутствующие препараты с другим антагонистом A1R, которые могут увеличить риск судорог (например, теофиллин или аминофиллин).
   • AZD4635 в настоящем исследовании (т. е. дозировка с AZD4635, ранее начатая в другой группе в этом исследовании), или предшествующая терапия с AZD4635 или любым другим антагонистом A2AR.
   • Постоянное использование кортикостероидов. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с мКРРПЖ, назначенные на группу с абиратерона ацетатом (группа AA), должны принимать преднизолон, как это предписано для заместительной терапии глюкокортикоидами, а пациенты, назначенные на группу доцетаксела (группа CC), должны профилактически принимать дексаметазон (или эквивалент) для предотвращения тяжелых реакций гиперчувствительности.
   • Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   • Лучевая терапия с широким полем излучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
2. Пациент с предшествующим инфарктом миокарда, транзиторной ишемической атакой или инсультом в течение 3 месяцев до запланированной первой дозы лечения олеклумабом (группа CB).
3. За исключением алопеции, любые неустраненные проявления токсичности от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения должны обсуждаться с медицинским монитором.
4. Судороги в анамнезе, опухоли центральной нервной системы или метастазы в ЦНС. Из-за частоты бессимптомных метастазов в ЦНС у пациентов с распространенным НМРЛ такие пациенты должны пройти обязательный скрининг с помощью МРТ или КТ головного мозга, чтобы определить соответствие критериям.
5. Серьезное психическое заболевание в течение 4-недельного периода, предшествующего приему препарата.
6. По мнению исследователя, любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая неконтролируемую гипертензию, активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека. Скрининг на хронические состояния не требуется.

7. История или наличие другого первичного инвазивного злокачественного новообразования, за исключением:

   • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и без известного активного заболевания за ≥2 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.

   • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания.

   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.

   • Локализованная неинвазивная первичная опухоль под наблюдением.

8. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) >470 мс, полученный по 3 ЭКГ.

   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени.

   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлинить интервал QT. Пациенты, получающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, могут обсуждаться с медицинским монитором или спонсором для утверждения исследования.
   • Фракция выброса

9. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

   • Абсолютное количество нейтрофилов

   • Количество тромбоцитов
   • гемоглобин
   • АЛТ и/или АСТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печень, или >5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печени.
   • Общий билирубин >1,5 х ВГН
   • Креатинин >1,5 x ULN одновременно с клиренсом креатинина
10. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD4635.
11. Любому пациенту с открытыми язвами во рту следует избегать приема пероральной суспензии AZD4635.
12. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) не разрешается включаться в группы mCRPC плюс гормоны, содержащие абиратерона ацетат.
13. Трансплантация органов, требующая применения иммуносупрессивной терапии.

14. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит, болезнь Крона], дивертикулит, глютеновая болезнь, системная красная волчанка, синдром Вегнера, тяжелая миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный нефрит или нефропатия и др.) в течение последних 3 лет до начало лечения. Исключениями из этого критерия являются:

    • Витилиго или алопеция.
    • Гипотиреоз (например, после болезни Хашимото), устойчивый при заместительной гормональной терапии.
    • Псориаз или экзема, не требующие системного лечения.
15. Пациенты с предшествующими иммуноопосредованными реакциями ≥3 степени, серьезными или опасными для жизни иммуноопосредованными реакциями после предшествующей анти-PD-1 или другой иммуноонкологической терапии.
16. История гиперчувствительности к AZD4635 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD4635.
17. Решение исследователя или медицинского наблюдателя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и/или требования.