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Uno studio clinico di fase 1 di AZD4635 in pazienti con neoplasie solide avanzate

25 maggio 2023 aggiornato da: AstraZeneca

Uno studio di fase 1, in aperto, multicentrico per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività antitumorale preliminare di dosi crescenti di AZD4635 sia in monoterapia che in combinazione in pazienti con neoplasie solide avanzate

Questo è uno studio di fase 1, in aperto, multicentrico sulla somministrazione orale continua di AZD4635 somministrato a pazienti con tumori maligni solidi avanzati. Il dosaggio verrà aumentato fino a quando non verrà determinata una dose massima tollerata (MTD) nei pazienti. La MTD sarà definita dalla tossicità dose-limitante. Il disegno dello studio consente un'escalation della dose con un monitoraggio intensivo della sicurezza per garantire la sicurezza dei pazienti. Le coorti di espansione valuteranno ulteriormente la sicurezza e l'attività antitumorale preliminare in una varietà di tumori maligni solidi avanzati. Altri schemi di dosaggio e/o combinazioni possono essere valutati sulla base dei dati farmacocinetici e di sicurezza emergenti.

Gli obiettivi primari di questo studio sono:

  • Indagare la sicurezza e la tollerabilità della monoterapia con AZD4635 quando somministrata per via orale (PO) a pazienti con neoplasie solide avanzate.
  • Indagare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica (PK) della formulazione della capsula in monoterapia AZD4635 quando somministrata a pazienti con neoplasie solide avanzate.
  • Indagare la sicurezza e la tollerabilità di AZD4635 PO quando somministrato in combinazione con durvalumab, durvalumab più oleclumab o docetaxel a pazienti con neoplasie solide avanzate e indagare la sicurezza e la tollerabilità di AZD4635 in combinazione con abiraterone acetato o enzalutamide in pazienti con mCRPC.
  • Definire la dose massima tollerata (MTD) di AZD4635 in combinazione con durvalumab.
  • Definire la dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) di AZD4635 in combinazione con abiraterone acetato o enzalutamide.
  • Determinare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti immunitari di AZD4635 quando somministrato in combinazione con durvalumab a pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che hanno precedentemente ricevuto immunoterapia (porzione di fase 1b).
  • Indagare sulla sicurezza e sulla tollerabilità della formulazione in capsule di AZD4635 in combinazione con durvalumab e oleclumab quando somministrata a pazienti con mCRPC o tumore solido avanzato.
  • Definire l'RP2D della formulazione della capsula AZD4635 in combinazione con durvalumab e oleclumab quando somministrato a pazienti con mCRPC o tumore solido avanzato.
  • Indagare la sicurezza e la tollerabilità della formulazione in capsule di AZD4635 in combinazione con docetaxel quando somministrata a pazienti con mCRPC o tumore solido avanzato.
  • Definire l'RP2D della formulazione in capsule di AZD4635 in combinazione con docetaxel quando somministrato a pazienti con mCRPC o tumore solido avanzato.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio sarà condotto in due segmenti. Il primo segmento dello studio, denominato Fase 1a, sarà un disegno di aumento della dose al fine di valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e l'attività antitumorale preliminare di dosi crescenti di AZD4635 in monoterapia, in combinazione con durvalumab o durvalumab più oleclumab, in combinazione con docetaxel e in combinazione con abiraterone acetato o con enzalutamide.

Una formulazione in capsule di AZD4635 sarà valutata in 3 bracci (bracci CA, CB e CC). In tutti gli altri bracci di trattamento verrà somministrata una sospensione orale di nanoparticelle in acqua costituita estemporaneamente dal paziente. La maggior parte dei pazienti che hanno iniziato la terapia con la sospensione di nanoparticelle passerà alla forma di dosaggio della capsula a seconda del braccio a cui sono assegnati e dei dati emergenti. Ai pazienti attivi nei bracci C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD e L dovrebbe essere offerta la possibilità di passare alla formulazione in capsule a discrezione dello Sperimentatore in discussione con il Medical Monitor. I pazienti nei bracci di studio AA e AE che ricevono AZD4635 come sospensione di nanoparticelle devono passare alla formulazione in capsule il prima possibile a discrezione dello sperimentatore.

I bracci di escalation della dose sono descritti come segue:

  • Bracci A, B e C (aumento della dose della monoterapia con AZD4635).
  • Armi CA, CB e CC. Nel braccio CA, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica della formulazione in capsule saranno valutate in circa 6 pazienti con neoplasie solide avanzate per garantire che almeno 5 pazienti abbiano un campionamento farmacocinetico valutabile. Altri 12 pazienti saranno arruolati in questo braccio. Il braccio CB valuterà la sicurezza e la tollerabilità e determinerà l'RP2D della capsula AZD4635 più durvalumab e oleclumab in circa 12 pazienti. Arm CC valuterà la sicurezza, la tollerabilità e determinerà l'RP2D della capsula di AZD4635 più docetaxel in circa 12 pazienti.
  • Arms D ed E [aumento della dose di AZD4635 in combinazione con durvalumab anti-ligando della morte programmata 1 (PD-L1)].

I bracci da A a E hanno arruolato 38 pazienti nella fase 1a al fine di stabilire la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) della formulazione in sospensione di nanoparticelle di AZD4635 come agente singolo o in combinazione con durvalumab.

● Armi EA e AA. Arms EA e AA [aumento della dose di AZD4635 in combinazione con abiraterone acetato più prednisone o enzalutamide in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mRCPC)]. Le coorti di terapia ormonale più AZD4635 si iscriveranno contemporaneamente. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza abiraterone acetato, enzalutamide o apalutamide come parte dei loro precedenti trattamenti per mCRPC possono essere arruolati nel braccio enzalutamide più AZD4635 (coorte EA) o nel braccio abiraterone acetato più AZD4635 (coorte AA) a discrezione dello sperimentatore. Circa 24-48 pazienti con mCRPC saranno trattati nei bracci AZD4635 più terapia ormonale al fine di stabilire la RP2D.

Nella Fase 1a circa 90-132 pazienti saranno trattati con AZD4635 in monoterapia o in combinazione con durvalumab, durvalumab più oleclumab, docetaxel, abiraterone acetato o enzalutamide.

Il secondo segmento dello studio, denominato Fase 1b, valuterà ulteriormente la sicurezza e l'attività preliminare nei bracci di espansione descritti di seguito.

  • Braccio F - AZD4635 in combinazione con durvalumab. Carcinoma polmonare non a piccole cellule post-immunoterapia (NSCLC). [15 pazienti]
  • Braccio G - AZD4635 monoterapia. NSCLC post-immunoterapia. [15 pazienti]
  • Braccio H - AZD4635 monoterapia. Tumori maligni resistenti ai checkpoint immunitari, precedentemente trattati con immunoterapia approvata e progrediti o che hanno risposto e poi hanno smesso di rispondere (ad es. carcinoma a cellule renali, carcinoma della testa e del collo o tumori con MSI elevato che hanno impostazioni approvate per il trattamento anti-PD-1).[20 pazienti]
  • Braccio I - AZD4635 in combinazione con durvalumab. Checkpoint immunitario naïve mCRPC.[40 pazienti]
  • Braccio J - AZD4635 monoterapia. CRPC naïve al checkpoint immunitario. [40 pazienti]
  • Braccio K - AZD4635 monoterapia. Carcinoma del colon-retto (CRC) naïve al checkpoint immunitario. CRC, escluso MSI alto, che non è stato trattato con inibitori del checkpoint immunitario. [20 pazienti]
  • Braccio KD - AZD4635 in combinazione con durvalumab. Checkpoint immunitario naïve CRC. CRC, escluso MSI alto, che non è stato trattato con inibitori del checkpoint immunitario. [20 pazienti]
  • Braccio L - AZD4635 monoterapia. Naïve al checkpoint immunitario di altri tumori solidi. Tumori recidivanti/refrattari che non sono stati trattati con inibitori del checkpoint immunitario. [20 pazienti]

I pazienti verranno assegnati in modo casuale tra i bracci in aperto con AZD4635 in monoterapia e AZD4635 in combinazione con durvalumab nel NSCLC (bracci F/G) e mCRPC (bracci I/J) al fine di ridurre al minimo i bias.

I pazienti con CRC, escluso MSI alto, saranno arruolati in AZD4635 in monoterapia (braccio K) e AZD4635 in combinazione con durvalumab (braccio KD) in pazienti con CRC.

Alcuni bracci avranno un sottogruppo di biopsia obbligatorio per garantire che venga raccolto tessuto sufficiente per valutare il meccanismo di azione nel tessuto senza escludere i pazienti con malattia non biopsiabile. Le biopsie sono facoltative in tutti gli altri bracci.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

313

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Stati Uniti, 72703
        • Research Site
    • California
      • Fresno, California, Stati Uniti, 93720
        • Research Site
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Stati Uniti, 80218
        • Research Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06519
        • Research Site
    • Florida
      • Daytona Beach, Florida, Stati Uniti, 32117
        • Research Site
      • Lecanto, Florida, Stati Uniti, 34461
        • Research Site
      • North Port, Florida, Stati Uniti, 34288
        • Research Site
      • Sarasota, Florida, Stati Uniti, 34232
        • Research Site
    • Illinois
      • Decatur, Illinois, Stati Uniti, 62526
        • Research Site
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, Stati Uniti, 89119
        • Research Site
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10032
        • Research Site
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Research Site
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Stati Uniti, 73104
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19107
        • Research Site
    • South Carolina
      • Myrtle Beach, South Carolina, Stati Uniti, 29572
        • Research Site
    • Tennessee
      • Chattanooga, Tennessee, Stati Uniti, 37404
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37203
        • Research Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 14 anni a 126 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione

  1. Il paziente deve acconsentire allo studio e fornire un documento di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio.
  2. Età ≥18 anni
  3. Peso ≥77 libbre (35 kg)
  4. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale archiviato. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, è possibile utilizzare il tessuto di una nuova biopsia.
  5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 senza deterioramento clinico nelle 2 settimane (settimane) precedenti e probabilmente in grado di completare almeno 9 settimane di trattamento.
  6. Pressione arteriosa normotesa o ben controllata (sistolica

  7. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione dello studio, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione, o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausa: definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.
    • Le donne di età inferiore a 50 anni saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per almeno 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione.
  8. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
  9. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Ulteriori criteri di inclusione per le armi di fase 1a AA ed EA

1. I pazienti nei bracci AA ed EA devono avere un carcinoma prostatico metastatico con conferma istologica o citologica. Nota: il paziente può avere una malattia metastatica solo ossea.

  • I pazienti devono essere resistenti alla castrazione (es. sviluppato progressione delle metastasi dopo la castrazione chirurgica o durante la terapia medica di ablazione con androgeni). (I pazienti sottoposti a terapia medica di castrazione con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine devono continuare questo trattamento durante questo studio.)
  • I pazienti devono aver ricevuto un trattamento precedente con almeno uno degli agenti ormonali (abiraterone acetato, enzalutamide o apalutamide). I pazienti che hanno ricevuto in precedenza apalutamide saranno assegnati ad abiraterone acetato (braccio AA). Nota: la chemioterapia precedente è consentita ma non richiesta.
  • I pazienti devono avere evidenza di progressione della malattia.

Ulteriori criteri di inclusione per il braccio di fase 1a CA

  1. I pazienti in Arm CA devono avere un tumore maligno avanzato confermato istologicamente/citologicamente che ha ricevuto ed è progredito con le terapie standard di cura.

Ulteriori criteri di inclusione per le armi CB e CC della fase 1a

  1. I pazienti in Arms CB e CC possono avere un carcinoma prostatico metastatico con conferma istologica o citologica:

    • Il paziente deve essere resistente alla castrazione (ovvero, ha sviluppato una progressione delle metastasi dopo la castrazione chirurgica o durante la terapia medica di ablazione con androgeni). I pazienti sottoposti a terapia medica di castrazione con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine devono continuare questo trattamento durante questo studio. Nota: il paziente con cancro alla prostata può avere una malattia metastatica solo ossea.

    • Il paziente deve avere evidenza di progressione della malattia. O

    • I pazienti nella Coorte CB devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente/citologicamente che ha ricevuto e progredito con le terapie standard.

    Oppure • I pazienti nella Coorte CC devono avere un tumore solido avanzato confermato istologicamente/citologicamente adatto al trattamento con docetaxel.

    Ulteriori criteri di inclusione per la fase 1b

  1. I pazienti devono avere una malattia adatta per misurazioni ripetute, o: a) almeno una lesione che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o raggi X, che sia adatta per misurazioni ripetute (RECIST v1.1), oppure b) per i pazienti con mCRPC (bracci I e J), ​​i pazienti devono avere un PSA misurabile superiore ai limiti normali (per intervalli locali).
  2. A un minimo di 10 pazienti con mCRPC, CRC e "Altri" tumori sarà richiesto di avere un sito di malattia accessibile in modo sicuro per la biopsia (accoppiato) al momento dell'arruolamento. Le lesioni accessibili sono definite come quelle biopsiabili (allo screening) e suscettibili di ripetere la biopsia (dopo 2 settimane di monoterapia), a meno che non siano clinicamente controindicate. Nel caso in cui il secondo campione non venga prelevato, il paziente rimarrà nello studio e non ci sarà alcuna penalità o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio. Le coorti specifiche del tumore saranno attentamente monitorate per garantire che venga arruolato il numero desiderato di pazienti sottoposti a biopsia. Il requisito per le biopsie deve essere chiarito a ciascun paziente al momento dell'approccio iniziale da parte dello sperimentatore.

  3. Per i pazienti post-immunoterapia con NSCLC (bracci F e G) devono essere applicati tutti i seguenti requisiti:

    • I pazienti devono avere NSCLC avanzato o metastatico con conferma istologica o citologica. Sono esclusi i pazienti con mutazioni attivanti note dell'EGFR o riarrangiamenti di ALK.
    • Il paziente deve aver ricevuto in precedenza una (ma non più di una) linea di terapia precedente con una terapia con mAb anti-PD-1/PD-L1 da solo o in combinazione ed è progredito o ha risposto e poi ha smesso di rispondere.

  4. Per gli altri pazienti post-immunoterapia (braccio H) devono essere applicati tutti i seguenti criteri:

    • I pazienti devono avere un tumore maligno resistente al checkpoint immunitario (ad esempio RCC, carcinoma della testa e del collo o tumori con MSI elevato che hanno impostazioni approvate per il trattamento anti-PD1), confermato istologicamente o citologicamente.
    • I pazienti devono aver ricevuto in precedenza almeno una linea (e non più di 2 linee) di terapia precedente con una terapia con mAb anti-PD-1/PD-L1, da soli o in combinazione, e devono essere progrediti o hanno risposto e poi hanno smesso di rispondere .

  5. Per i pazienti CRPC naïve al checkpoint immunitario (bracci I e J) devono essere applicati tutti i seguenti requisiti:

    • I pazienti devono avere un carcinoma prostatico metastatico con conferma istologica o citologica.

    • I pazienti devono essere resistenti alla castrazione (cioè, hanno sviluppato una progressione delle metastasi dopo la castrazione chirurgica o durante la terapia medica di ablazione con androgeni). I pazienti sottoposti a terapia medica di castrazione con analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine devono continuare questo trattamento durante questo studio.
    • I pazienti devono aver precedentemente ricevuto e progredito con le terapie standard di cura.
    • Circa 60 su 80 pazienti con mCRPC arruolati devono avere una malattia misurabile (circa 30 su 40 pazienti in ciascuno dei bracci mCRPC I e J) che sia adatta per la misurazione ripetuta (RECIST v1.1). L'arruolamento sarà monitorato per garantire che il numero richiesto di pazienti con malattia misurabile entri nello studio.

  6. Per i pazienti naïve al checkpoint immunitario (Arms K e KD) devono essere applicati tutti i seguenti requisiti:

    • I pazienti devono avere un carcinoma del colon-retto (CRC) avanzato o metastatico, naïve al checkpoint immunitario, confermato istologicamente/citologicamente.
    • I pazienti devono aver precedentemente ricevuto e progredito con almeno 1 precedente regime chemioterapico.

  7. Per altri pazienti con tumore naïve al checkpoint immunitario (Braccio L) devono essere applicati tutti i seguenti criteri:

    • Pazienti con altro tipo di tumore solido avanzato confermato istologicamente/citologicamente naïve ad altri checkpoint immunitari che ha ricevuto e progredito con la/e terapia/e standard di cura.

Criteri di esclusione

  1. Trattamento con uno dei seguenti:

    • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose.
    • Qualsiasi chemioterapia antitumorale sistemica, piccola molecola, agente biologico o ormonale da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve). Devono essere trascorsi almeno 7 giorni tra l'ultima dose di tale agente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio. ECCEZIONE: la terapia di privazione degli androgeni è raccomandata per i pazienti con cancro alla prostata.
    • Arruolamento in un altro studio clinico terapeutico. ECCEZIONE: i pazienti possono partecipare a studi di imaging o studi non terapeutici.
    • Il paziente ha assunto farmaci Rx o non Rx o altri prodotti noti per essere substrati sensibili di BCRP o OAT1 o per essere potenti inibitori/induttori del CYP1A2, che non possono essere interrotti 2 settimane prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose di AZD4635.
    • Durante lo studio non sono consentiti preparati a base di erbe/farmaci, inclusi ma non limitati a erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone, yohimbe, saw palmetto e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose di AZD4635.
    • Il paziente non può essere assegnato al braccio di abiraterone acetato (Braccio AA) se durante il trattamento in studio è richiesta la co-somministrazione di un forte substrato del CYP3A4 o del CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto.
    • Il paziente non può essere assegnato a un braccio di enzalutamide (braccio EA) se durante il trattamento in studio è richiesta la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP2C8, un induttore forte o moderato del CYP3A4 o del CYP2C8 o substrati del CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 con un indice terapeutico ristretto.
    • Trattamento in corso con Coumadin.
    • Farmaci concomitanti con un altro antagonista A1R che aumenterebbe il rischio di convulsioni (ad esempio, teofillina o aminofillina).
    • AZD4635 nel presente studio (ovvero, dosaggio con AZD4635 precedentemente avviato in un braccio diverso in questo studio) o precedente terapia con AZD4635 o qualsiasi altro antagonista A2AR.
    • Uso in corso di corticosteroidi. NOTA: i pazienti con mCRPC assegnati a un braccio con abiraterone acetato (braccio AA) devono assumere prednisone come prescritto per la terapia sostitutiva con glucocorticoidi e i pazienti assegnati al braccio docetaxel (braccio CC) devono assumere desametasone profilattico (o equivalente) per prevenire gravi reazioni di ipersensibilità.
    • Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
    • - Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per la palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
  2. Paziente con precedente storia di infarto miocardico, attacco ischemico transitorio o ictus nei 3 mesi precedenti la prima dose programmata di trattamento con oleclumab (braccio CB).
  3. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio deve essere discussa con il monitor medico.
  4. Storia di convulsioni, tumori del sistema nervoso centrale o metastasi del SNC. A causa dell'incidenza di metastasi silenti del SNC nei pazienti con NSCLC avanzato, tali pazienti devono essere sottoposti a screening obbligatorio con risonanza magnetica cerebrale o TAC per determinare l'idoneità.
  5. Malattia mentale significativa nel periodo di 4 settimane precedente la somministrazione del farmaco.
  6. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, inclusa ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva, inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

  7. Anamnesi o presenza di un altro tumore maligno invasivo primario ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.

    • Tumore cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia.

    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.

    • Primitivo localizzato non invasivo sotto sorveglianza.

  8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec ottenuto da 3 ECG.

    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado.

    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT. I pazienti che ricevono uno o più farmaci noti per prolungare l'intervallo QT possono essere discussi con il monitor medico o lo sponsor per l'approvazione dello studio.
    • Frazione di eiezione

  9. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili

    • Conta piastrinica
    • Emoglobina
    • ALT e/o AST >2,5 x il limite superiore della norma (ULN) se non sono dimostrabili metastasi epatiche o >5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Bilirubina totale >1,5 x ULN
    • Creatinina >1,5 x ULN in concomitanza con la clearance della creatinina
  10. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD4635.
  11. Qualsiasi paziente con ulcere orali aperte deve evitare la somministrazione di AZD4635 sospensione orale.
  12. I pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C) non possono arruolarsi nei bracci mCRPC più ormoni contenenti abiraterone acetato.
  13. Trapianto di organi che richiede l'uso di un trattamento immunosoppressivo.

  14. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite, morbo di Crohn], diverticolite, celiachia, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegner, miastenia grave, morbo di Grave, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, polmonite autoimmune, nefrite o nefropatia autoimmune, ecc.) negli ultimi 3 anni prima della inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Vitiligine o alopecia.
    • Ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della malattia di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale.
    • Psoriasi o eczema che non richiedono trattamento sistemico.
  15. Pazienti con precedenti reazioni immuno-mediate di grado ≥ 3, gravi o pericolose per la vita a seguito di precedenti terapie anti-PD-1 o altre terapie immuno-oncologiche.
  16. Storia di ipersensibilità all'AZD4635 o farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD4635.
  17. Giudizio dello sperimentatore o del monitor medico secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e/o i requisiti dello studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Braccio A
AZD4635 monoterapia come sospensione di nanoparticelle 125 mg BID
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio B
AZD4635 monoterapia come sospensione di nanoparticelle 75 mg QD
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio C
AZD4635 monoterapia come sospensione di nanoparticelle 100 mg QD
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio D
AZD4635 come sospensione di nanoparticelle 75 mg QD più durvalumab
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Durvalumab
Durvalumab sarà somministrato per infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Durvalumab deve essere ricostituito utilizzando tecniche asettiche con acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita sarà diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% (p/v) prima dell'infusione endovenosa.
Altri nomi:
  • MEDI4736
Sperimentale: Braccio E
AZD4635 come sospensione di nanoparticelle 100 mg QD più durvalumab
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Durvalumab
Durvalumab sarà somministrato per infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Durvalumab deve essere ricostituito utilizzando tecniche asettiche con acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita sarà diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% (p/v) prima dell'infusione endovenosa.
Altri nomi:
  • MEDI4736
Sperimentale: Braccio E.A
AZD4635 come sospensione di nanoparticelle più enzalutamide
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Enzalutamide

Enzalutamide 160 mg PO QD sarà dosato secondo il foglietto illustrativo approvato. Il paziente deve ricevere enzalutamide secondo le informazioni sulla prescrizione durante il periodo di valutazione della DLT, Ciclo 1 e Ciclo 2. Dopo il Ciclo 2, le necessarie modifiche della dose di enzalutamide possono seguire la pratica standard istituzionale.

Enzalutamide viene fornito sotto forma di capsule di gelatina molle da 40 mg.

Altri nomi:
  • Xtandi
Sperimentale: Braccio AA
AZD4635 come sospensione di nanoparticelle più abiraterone acetato
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Acetato di Abiraterone

Abiraterone acetato 1000 mg PO QD verrà somministrato con prednisone BID. Il paziente deve ricevere abiraterone/prednisone secondo le informazioni sulla prescrizione durante il periodo di valutazione DLT, Ciclo 1 e Ciclo 2. Dopo il Ciclo 2, le necessarie modifiche della dose di abiraterone/prednisone possono seguire la pratica standard istituzionale.

Abiraterone acetato è fornito in compresse da 250 mg.

Altri nomi:
  • Zytiga
Sperimentale: Braccio F
AZD4635 come sospensione di nanoparticelle più durvaluamb in pazienti sottoposti a immunoterapia con carcinoma polmonare non a piccole cellule. I pazienti verranno assegnati in modo casuale (1:1) tra i bracci F e G.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Durvalumab
Durvalumab sarà somministrato per infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Durvalumab deve essere ricostituito utilizzando tecniche asettiche con acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita sarà diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% (p/v) prima dell'infusione endovenosa.
Altri nomi:
  • MEDI4736
Sperimentale: Braccio G
AZD4635 in monoterapia come sospensione di nanoparticelle in pazienti sottoposti a immunoterapia con carcinoma polmonare non a piccole cellule. I pazienti verranno assegnati in modo casuale (1:1) tra i bracci F e G.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio h
AZD4635 in monoterapia come sospensione di nanoparticelle in pazienti sottoposti a immunoterapia con altri tumori solidi.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio I
AZD4635 come sospensione di nanoparticelle più durvalumab in pazienti naïve all'immunoterapia con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. I pazienti verranno assegnati in modo casuale (1:1) tra i bracci I e J.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Durvalumab
Durvalumab sarà somministrato per infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Durvalumab deve essere ricostituito utilizzando tecniche asettiche con acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita sarà diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% (p/v) prima dell'infusione endovenosa.
Altri nomi:
  • MEDI4736
Sperimentale: Braccio J
AZD4635 in monoterapia come sospensione di nanoparticelle in pazienti naïve all'immunoterapia con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. I pazienti verranno assegnati in modo casuale (1:1) tra i bracci I e J.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio K
AZD4635 in monoterapia come sospensione di nanoparticelle in pazienti naïve all'immunoterapia con carcinoma colorettale.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio KD
AZD4635 come sospensione di nanoparticelle più durvalumab in pazienti naïve all'immunoterapia con carcinoma colorettale.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Durvalumab
Durvalumab sarà somministrato per infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Durvalumab deve essere ricostituito utilizzando tecniche asettiche con acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita sarà diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% (p/v) prima dell'infusione endovenosa.
Altri nomi:
  • MEDI4736
Sperimentale: Braccio l
AZD4635 in monoterapia come sospensione di nanoparticelle in pazienti naïve all'immunoterapia con altri tumori solidi.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio CA
AZD4635 formulazione in capsula monoterapia 75 mg, 150 mg e 200 mg QD. Può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg. La farmacocinetica della formulazione in capsula a dose singola di AZD4635 sarà caratterizzata nel ciclo 1, giorno 1, nel braccio CA. La farmacocinetica allo stato stazionario sarà valutata il giorno 15 del ciclo 1. Il Ciclo 1 e il Ciclo 2 saranno somministrati in cicli di 3 settimane per valutare la sicurezza e la tossicità dose-limitante (DLT). Dopo il Ciclo 1, i PK verranno raccolti il ​​Giorno 1 di ogni ciclo pari (Cicli 2, 4 e 6).
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Sperimentale: Braccio CB
AZD4635 formulazione in capsule 50 mg QD o 75 mg QD più durvalumab e oleclumab. La farmacocinetica della formulazione in capsule di AZD4635 sarà caratterizzata nei cicli 1, 2 e 4 (giorno 1) nel braccio CB. La farmacocinetica allo stato stazionario sarà valutata il giorno 15 del ciclo 2. Il ciclo 1 verrà somministrato in un ciclo di 3 settimane per valutare la sicurezza e la tossicità dose-limitante (DLT). I PK saranno raccolti anche il giorno 1 dei cicli 3 e 5.
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Durvalumab
Durvalumab sarà somministrato per infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Durvalumab deve essere ricostituito utilizzando tecniche asettiche con acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita sarà diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% (p/v) prima dell'infusione endovenosa.
Altri nomi:
  • MEDI4736
Droga: Olclumab
Oleclumab 1500 mg verrà somministrato per infusione endovenosa nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo.
Altri nomi:
  • MEDI9447
Sperimentale: Braccio CC
AZD4635 formulazione in capsule 50 mg QD o 75 mg QD più docetaxel. La farmacocinetica della formulazione in capsula monodose di AZD4635 sarà caratterizzata nel ciclo 1, giorno 1, nel braccio CC. La farmacocinetica allo stato stazionario sarà valutata il giorno 15 del ciclo 1. I cicli saranno somministrati in cicli di 3 settimane per valutare la sicurezza e la tossicità dose-limitante (DLT). Dopo il Ciclo 1, i PK verranno raccolti il ​​Giorno 1 di ogni ciclo pari (Cicli 2, 4 e 6).
Droga: AZD4635
AZD4635 verrà somministrato per via orale come nanosospensione o capsula su un programma continuo nei bracci A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA ed EA. Il farmaco a base di nanoparticelle AZD4635 sarà costituito estemporaneamente come sospensione orale dal paziente immediatamente prima della somministrazione. In Arms CA, CB e CC AZD4635 sarà somministrato come capsule da 75 mg o 50 mg. Inoltre, in Arm CA, AZD4635 verrà somministrato anche a 150 mg e 200 mg, oppure può essere somministrata una dose inferiore di 125 mg o 100 mg.
Droga: Docetaxel

I pazienti nella coorte CC riceveranno docetaxel 75 mg/m² per infusione endovenosa secondo gli standard istituzionali di pratica il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento. Se la superficie corporea di un paziente è maggiore di 2,2 m², la dose di docetaxel sarà adattata a una superficie corporea di 2,2 m².

Il paziente deve essere premedicato con desametasone orale 8 mg (o equivalente) due volte al giorno a partire dal giorno prima del trattamento per un totale di 3 giorni, o secondo gli standard istituzionali di pratica.

Altri nomi:
  • Taxotere

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
L'incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT) nei pazienti trattati con AZD4635 in monoterapia per via orale.
Lasso di tempo: 3 settimane (un ciclo)
Verrà utilizzato un approccio basato sul modello di regressione logistica bayesiana (BLRM) per identificare l'insieme di dosi di AZD4635 in cui l'incidenza di DLT non è superiore al 33%. In ciascun braccio, verranno inizialmente valutati fino a 3 pazienti. La dose verrà aumentata al successivo livello di dose superiore se tutti e 3 i pazienti nel livello di dose precedente completano il periodo di valutazione DLT senza DLT. Dopo la prima DLT, verrà eseguito il modello BLRM e l'output sarà messo a disposizione del comitato di revisione della sicurezza (SRC) per guidare ulteriori decisioni sul dosaggio. Ciascuna coorte di dose includerà un massimo di 6 pazienti.
3 settimane (un ciclo)
L'incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT) nei pazienti trattati con AZD4635 in combinazione con durvalumab.
Lasso di tempo: 7 settimane (compreso il ciclo 0)
Verrà utilizzato un approccio basato sul modello di regressione logistica bayesiana (BLRM) per identificare l'insieme di dosi di AZD4635 in cui l'incidenza di DLT non è superiore al 33%. In ciascun braccio, verranno inizialmente valutati fino a 3 pazienti. La dose verrà aumentata al successivo livello di dose superiore se tutti e 3 i pazienti nel livello di dose precedente completano il periodo di valutazione DLT senza DLT. Dopo la prima DLT, verrà eseguito il modello BLRM e l'output sarà messo a disposizione del comitato di revisione della sicurezza (SRC) per guidare ulteriori decisioni sul dosaggio. Ciascuna coorte di dose includerà un massimo di 6 pazienti.
7 settimane (compreso il ciclo 0)
L'incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT) nei pazienti trattati con AZD4635 in combinazione con abiraterone acetato o enzalutamide.
Lasso di tempo: 21 giorni (ciclo 1)
La dose iniziale di AZD4635 è di 50 mg PO QD. Le escalation di AZD4635 saranno effettuate sulla base di dati emergenti, comprese prove non cliniche o cliniche, e valutazione da parte del Safety Review Committee (SRC). Ciascuna coorte di dose includerà un massimo di 6 pazienti valutabili. Altri 6 pazienti saranno trattati a dosi selezionate per ottenere ulteriore sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica.
21 giorni (ciclo 1)
L'incidenza di eventi avversi
Lasso di tempo: I pazienti saranno seguiti per 21 giorni nei Cicli 1 e 2 o 28 giorni nei Cicli 3 e oltre per determinare l'incidenza di eventi avversi.
La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate nelle coorti in monoterapia e in combinazione determinando l'incidenza di eventi avversi, inclusi risultati di laboratorio anomali, risultati dell'esame fisico, segni vitali e analisi delle urine.
I pazienti saranno seguiti per 21 giorni nei Cicli 1 e 2 o 28 giorni nei Cicli 3 e oltre per determinare l'incidenza di eventi avversi.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di AZD4635 dopo somministrazione di una singola dose nel Ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Tempo al picco di concentrazione plasmatica (tmax) di AZD4635 dopo la somministrazione di una singola dose nel Ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Costante di velocità di eliminazione terminale (λz) di AZD4635 dopo somministrazione di una singola dose nel Ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Emivita di eliminazione terminale (t½λz) di AZD4635 dopo somministrazione di una singola dose nel ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dopo la somministrazione di una singola dose di AZD4635 nel ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1
Clearance plasmatica apparente (CL/F) dopo somministrazione di una singola dose di AZD4635 nel Ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Volume apparente di distribuzione (Vz/F) dopo somministrazione di una singola dose di AZD4635 nel Ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Tempo medio di permanenza (MRT) di AZD4635 dopo somministrazione di una singola dose nel Ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Clearance renale (CLR) di AZD4635 dopo somministrazione di una singola dose nel Ciclo 0
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali prestabiliti per un massimo di una settimana dopo una singola dose di AZD4635 (ciclo 0). Il campionamento farmacocinetico a dosi multiple inizierà con il ciclo 1, giorno 1.
Quantità di AZD4635 escreta immodificata nelle urine (Ae) dopo la somministrazione di una singola dose nel Ciclo 0
Lasso di tempo: L'urina verrà raccolta e raggruppata a intervalli specifici: pre-dose (urina spot), da 0 a 4 ore, da 4 a 8 ore e da 8 a 24 ore.
La quantità di AZD4635 (e metaboliti) nelle urine sarà determinata in tutti i pazienti. Raccolte aggregate di urina da 0 a 4 ore dopo la dose, da 4 a 8 ore dopo la dose e da 8 a 24 ore dopo la dose. I pazienti raccoglieranno tutte le urine a casa e porteranno alla clinica la raccolta aggregata da 8 a 24 ore. Verrà registrato il volume totale di ciascun campione raggruppato, dopodiché verrà prelevata un'aliquota di 10 mL per l'analisi.
L'urina verrà raccolta e raggruppata a intervalli specifici: pre-dose (urina spot), da 0 a 4 ore, da 4 a 8 ore e da 8 a 24 ore.
Frazione di AZD4635 escreta immodificata nelle urine (fe) dopo la somministrazione di una singola dose nel Ciclo 0
Lasso di tempo: L'urina verrà raccolta e raggruppata a intervalli specifici: pre-dose (urina spot), da 0 a 4 ore, da 4 a 8 ore e da 8 a 24 ore.
La quantità di AZD4635 (e metaboliti) nelle urine sarà determinata in tutti i pazienti. Raccolte aggregate di urina da 0 a 4 ore dopo la dose, da 4 a 8 ore dopo la dose e da 8 a 24 ore dopo la dose. I pazienti raccoglieranno tutte le urine a casa e porteranno alla clinica la raccolta aggregata da 8 a 24 ore. Verrà registrato il volume totale di ciascun campione raggruppato, dopodiché verrà prelevata un'aliquota di 10 mL per l'analisi.
L'urina verrà raccolta e raggruppata a intervalli specifici: pre-dose (urina spot), da 0 a 4 ore, da 4 a 8 ore e da 8 a 24 ore.
Concentrazione plasmatica di picco di AZD4635 allo stato stazionario (Cmax, ss) dopo dosi multiple al giorno 15 del ciclo 1 nei bracci in monoterapia e al giorno 1 del ciclo 1 e al giorno 15 del ciclo 3 nei bracci della terapia di combinazione.
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
Tempo al picco di concentrazione plasmatica di AZD4635 allo stato stazionario (tmax, ss) dopo dosi multiple al giorno 15 del ciclo 1 nei bracci in monoterapia e al giorno 1 del ciclo 1 e al giorno 15 del ciclo 3 nei bracci della terapia di combinazione.
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
Concentrazione plasmatica minima di AZD4635 allo stato stazionario (Cmin, ss) dopo dosi multiple al giorno 15 del ciclo 1 nei bracci in monoterapia e al giorno 1 del ciclo 1 e al giorno 15 del ciclo 3 nei bracci della terapia di combinazione.
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
Area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo entro l'intervallo di somministrazione (AUCtau) dopo dosi multiple al giorno 15 del ciclo 1 nei bracci in monoterapia e al giorno 1 del ciclo 1 e al giorno 15 del ciclo 3 nei bracci della terapia di combinazione.
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
Clearance plasmatica apparente allo stato stazionario (CLss/F) dopo dosi multiple al giorno 15 del ciclo 1 nei bracci in monoterapia e al giorno 1 del ciclo 1 e al giorno 15 del ciclo 3 nei bracci della terapia di combinazione.
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in punti temporali pre-specificati nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà eseguito in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii) Campionamento scarso.
Grado di accumulo di AZD4635 (Rac) dopo dosi multiple
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in momenti prestabiliti nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà effettuato in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii ) Campionamento sparso.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in momenti prestabiliti nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà effettuato in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii ) Campionamento sparso.
Dipendenza dal tempo dei parametri farmacocinetici di AZD4635 (TCP) dopo dosi multiple.
Lasso di tempo: I campioni verranno raccolti in momenti prestabiliti nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà effettuato in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii ) Campionamento sparso.
La concentrazione plasmatica di AZD4635 sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. Il campionamento farmacocinetico intensivo con ECG corrispondenti è richiesto nella fase 1a e nelle coorti NSCLC e nelle coorti mCRPC nella parte dello studio in monoterapia. Dopo che il profilo farmacocinetico è stato sufficientemente caratterizzato, la raccolta dei campioni nelle coorti di espansione mCRPC e NSCLC può essere limitata in modo da coincidere con i punti temporali corrispondenti all'ECG nei pazienti appena arruolati. Sono richieste raccolte di campioni sparse da pazienti nelle coorti CRC, Post-IO Altro e IO-Naïve Altro.
I campioni verranno raccolti in momenti prestabiliti nella porzione a dose multipla dello studio a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Il campionamento verrà effettuato in 1 dei 3 programmi: i) campionamento intensivo, ii) campionamento con corrispondenza ECG o iii ) Campionamento sparso.
La concentrazione di durvalumab e di anticorpi anti-farmaco nel plasma quando somministrati in combinazione con AZD4635
Lasso di tempo: Preinfusione e fine dell'infusione il Giorno 1 dei Cicli 2 e 5. Preinfusione del Giorno 1 dei Cicli 3 e 8 e 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.
La concentrazione plasmatica di durvalumab e dell'anticorpo anti-farmaco sarà determinata mediante ispezione del profilo concentrazione-tempo. La data e l'ora della raccolta di ciascun campione saranno registrate.
Preinfusione e fine dell'infusione il Giorno 1 dei Cicli 2 e 5. Preinfusione del Giorno 1 dei Cicli 3 e 8 e 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.
L'effetto di AZD4635 sull'intervallo QTc
Lasso di tempo: Durante lo screening e nei giorni 1, 2 e 15 del ciclo 1, il giorno 1 di ogni ciclo successivo, e alla fine del trattamento e ad ogni visita di follow-up senza progressione.
Gli ECG a dodici derivazioni saranno ottenuti dopo che il paziente è rimasto supino a riposo per almeno 10 minuti. Per ogni punto temporale devono essere effettuate 3 registrazioni ECG a intervalli di circa 2-5 minuti.
Durante lo screening e nei giorni 1, 2 e 15 del ciclo 1, il giorno 1 di ogni ciclo successivo, e alla fine del trattamento e ad ogni visita di follow-up senza progressione.
Risposta tumorale
Lasso di tempo: La risposta del tumore sarà valutata 6 settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente ogni 8 settimane; dopo 18 mesi, le valutazioni saranno ogni 12 settimane.

La categorizzazione della valutazione obiettiva della risposta tumorale si baserà sulle linee guida RECIST versione 1.1 per la risposta (CR (risposta completa), PR (risposta parziale), SD (malattia stabile) e PD (malattia progressiva).

Per i pazienti che hanno solo una malattia non misurabile al basale, la categorizzazione della valutazione obiettiva della risposta tumorale si baserà sulle linee guida RECIST versione 1.1 per la risposta per le lesioni non bersaglio (NTL): CR, PD e Non CR/Non PD.
La risposta del tumore sarà valutata 6 settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente ogni 8 settimane; dopo 18 mesi, le valutazioni saranno ogni 12 settimane.
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: I pazienti verranno riorganizzati dopo 6 settimane (+/- 7 giorni) e successivamente ogni 8 settimane (+/- 7 giorni), alla fine della visita di trattamento, se necessario, e alle visite di follow-up senza progressione se interrompono il trattamento in studio prima di progressione.
La sopravvivenza libera da progressione è definita come l'intervallo di tempo dalla prima dose di AZD4635 fino alla data di progressione obiettiva della malattia o morte (per qualsiasi causa in assenza di progressione) indipendentemente dal fatto che il paziente si ritiri dal trattamento in studio. I soggetti che non sono progrediti o sono morti al momento dell'analisi saranno censurati al momento dell'ultima valutazione RECIST valutabile.
I pazienti verranno riorganizzati dopo 6 settimane (+/- 7 giorni) e successivamente ogni 8 settimane (+/- 7 giorni), alla fine della visita di trattamento, se necessario, e alle visite di follow-up senza progressione se interrompono il trattamento in studio prima di progressione.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

AstraZeneca

Investigatori

  • Cattedra di studio: Johanna Bendell, MD, SCRI Development Innovations, LLC

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

17 giugno 2016

Completamento primario (Effettivo)

31 dicembre 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

31 marzo 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

29 febbraio 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 aprile 2016

Primo Inserito (Stimato)

18 aprile 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

26 maggio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

25 maggio 2023

Ultimo verificato

1 maggio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • D8730C00001
  • REFMAL 435 (Altro identificatore: Sarah Cannon Development Innovations, LLC)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

I ricercatori qualificati possono richiedere l'accesso a dati anonimizzati a livello di singolo paziente dal gruppo di società AstraZeneca sponsorizzate da studi clinici tramite il portale delle richieste. Tutte le richieste saranno valutate secondo l'impegno di divulgazione AZ: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Periodo di condivisione IPD

AstraZeneca soddisferà o supererà la disponibilità dei dati in base agli impegni presi ai principi di condivisione dei dati farmaceutici EFPIA. Per i dettagli delle nostre tempistiche, fare riferimento al nostro impegno di divulgazione su https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Quando una richiesta è stata approvata, AstraZeneca fornirà l'accesso ai dati anonimi a livello di singolo paziente in uno strumento sponsorizzato approvato. L'accordo di condivisione dei dati firmato (contratto non negoziabile per gli accessi ai dati) deve essere in vigore prima di accedere alle informazioni richieste. Inoltre, tutti gli utenti dovranno accettare i termini e le condizioni del SAS MSE per ottenere l'accesso. Per ulteriori dettagli, consultare le dichiarazioni di divulgazione su https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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