Fáze 1 klinické studie AZD4635 u pacientů s pokročilými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení

1. Pacient musí souhlasit se studií a poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků nebo analýzami specifickými pro studii.
2. Věk ≥18 let
3. Hmotnost ≥77 liber (35 kg)
4. Dostupnost archivního vzorku nádorové tkáně. Pokud není k dispozici archivní nádorová tkáň, lze použít tkáň z čerstvé biopsie.
5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez klinického zhoršení během předchozích 2 týdnů (týdnů) a pravděpodobně schopen dokončit alespoň 9 týdnů léčby.
6. Normotenzní nebo dobře kontrolovaný krevní tlak (systolický

7. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření od doby screeningu až do 3 měsíců po ukončení studie, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby nebo musí mít důkaz o schopnosti otěhotnět splněním jedno z následujících kritérií při screeningu:

   • Postmenopauzální: definováno jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
   • Ženy ve věku do 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu alespoň 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a mají hladiny folikuly stimulujícího hormonu a luteinizačního hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro danou instituci.
8. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci po dobu trvání studie a 3 měsíce po ukončení léčby.
9. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.

Další kritéria pro zařazení do fáze 1a Arms AA a EA

1. Pacienti v Arms AA a EA musí mít metastatický karcinom prostaty s histologickým nebo cytologickým potvrzením. Poznámka: Pacient může mít metastatické onemocnění pouze do kostí.

• Pacienti musí být rezistentní na kastraci (tj. rozvinutá progrese metastáz po chirurgické kastraci nebo během medikamentózní androgenní ablační terapie). (Pacienti, kteří dostávají léčebnou kastraci s analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny, by měli v této léčbě pokračovat během této studie.)
• Pacientky musí být předem léčeny alespoň jedním z hormonálních přípravků (abirateron acetát, enzalutamid nebo apalutamid). Pacienti, kteří dříve dostávali apalutamid, budou zařazeni do abirateron acetátu (rameno AA). Poznámka: Předchozí chemoterapie je povolena, ale není nutná.
• Pacienti musí mít důkaz o progresi onemocnění.

Další kritéria pro zařazení do fáze 1a Arm CA

1. Pacienti v rameni CA musí mít histologicky/cytologicky potvrzenou pokročilou malignitu solidního tumoru, která byla léčena a progredovala na standardní terapii (terapiích).

Další kritéria pro zařazení do fáze 1a zbraní CB a CC

1. Pacienti v Arms CB a CC mohou mít metastatický karcinom prostaty s histologickým nebo cytologickým potvrzením:

   • Pacient musí být rezistentní na kastraci (tj. rozvinutá progrese metastáz po chirurgické kastraci nebo během medikamentózní androgenní ablace). Pacienti, kteří jsou léčeni kastrací pomocí analogů hormonu uvolňujícího gonadotropiny, by měli v této léčbě pokračovat i během této studie. Poznámka: Pacient s rakovinou prostaty může mít metastatické onemocnění pouze do kostí.

   • Pacient musí mít důkaz o progresi onemocnění. Nebo

   • Pacienti v kohortě CB musí mít histologicky/cytologicky potvrzenou pokročilou malignitu solidního tumoru, která byla léčena a progredovala na standardní terapii (terapiích).

   Nebo • Pacienti v kohortě CC by měli mít histologicky/cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor vhodný pro léčbu docetaxelem.

   Další kritéria pro zařazení do fáze 1b

1. Pacienti musí mít onemocnění, které je vhodné pro opakované měření, a to buď: a) alespoň jednu lézi, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT), magnetické rezonance (MRI) nebo rentgenu, která je vhodná pro opakované měření (RECIST v1.1), nebo b) u pacientů s mCRPC (skupina I a J) musí mít pacienti měřitelné PSA nad normálními limity (podle místních rozmezí).
2. Minimálně 10 pacientů s mCRPC, CRC a „jinými“ nádory bude muset mít místo onemocnění, které je po zařazení bezpečně dostupné pro biopsii (spárované). Přístupné léze jsou definovány jako ty, které lze biopsii provést (při screeningu) a lze je zopakovat (po 2 týdnech monoterapie), pokud nejsou klinicky kontraindikovány. V případě, že nebude odebrán druhý vzorek, pacient zůstane ve studii a nedojde k žádné penalizaci nebo ztrátě přínosu pro pacienta a nebude vyloučen z dalších aspektů studie. Nádorově specifické kohorty budou pečlivě monitorovány, aby se zajistilo, že bude zařazen požadovaný počet biopsií pacientů. Požadavek na biopsie musí být každému pacientovi objasněn v době počátečního přístupu zkoušejícího.

3. Pro pacienty po imunoterapii s NSCLC (rameno F a G) musí platit všechny následující:

   • Pacienti musí mít pokročilý nebo metastatický NSCLC s histologickým nebo cytologickým potvrzením. Pacienti se známými mutacemi aktivujícími EGFR nebo přestavbami ALK jsou vyloučeni.
   • Pacient musel předtím podstoupit jednu (ale ne více než jednu) řadu předchozí terapie s anti-PD-1/PD-L1 mAb terapií buď samotnou nebo v kombinaci a buď progredoval, nebo reagoval a poté přestal reagovat.

4. Pro ostatní pacienty po imunoterapii (rameno H) musí platit všechny následující:

   • Pacienti musí mít malignitu rezistentní na imunitní kontrolní bod (například RCC, karcinom hlavy a krku nebo karcinomy MSI vysoké, které mají schválená nastavení pro léčbu anti-PD1), potvrzenou histologicky nebo cytologicky.
   • Pacienti musí předtím podstoupit alespoň jednu linii (a ne více než 2 linie) předchozí terapie s anti-PD-1/PD-L1 mAb terapií, buď samotnou nebo v kombinaci, a buď progredovali, nebo reagovali a poté přestali reagovat .

5. Pro pacienty s CRPC naivním kontrolním bodem imunity (rameno I a J) musí platit vše následující:

   • Pacienti musí mít metastatický karcinom prostaty s histologickým nebo cytologickým potvrzením.

   • Pacienti musí být rezistentní na kastraci (tj. rozvinutá progrese metastáz po chirurgické kastraci nebo během léčby androgenní ablací). Pacienti léčení kastrací s analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin by měli v této léčbě pokračovat i během této studie.
   • Pacienti musí již dříve dostávat standardní léčbu a pokračovat v ní.
   • Přibližně 60 z 80 pacientů s mCRPC zařazenými do studie musí mít měřitelné onemocnění (přibližně 30 ze 40 pacientů v každém z ramen mCRPC I a J), které je vhodné pro opakované měření (RECIST v1.1). Zápis bude sledován, aby se zajistilo, že do studie vstoupí požadovaný počet pacientů s měřitelnou chorobou.

6. Pro pacienty dosud neléčené imunitním kontrolním bodem (rameno K a KD) musí platit vše následující:

   • Pacienti musí mít imunologický kontrolní bod naivní histologicky/cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický kolorektální karcinom (CRC).
   • Pacienti musí již dříve podstoupit alespoň 1 chemoterapeutický režim a progredovat na něm.

7. Pro ostatní pacienty s dosud naivním imunitním kontrolním bodem (rameno L) musí platit vše následující:

   • Pacienti s jiným imunitním kontrolním bodem naivní histologicky/cytologicky potvrzeným pokročilým solidním typem tumoru, který byl léčen a progredoval na standardní terapii (léčbách).

Kritéria vyloučení

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů od první dávky.
   • Jakákoli systémová protinádorová chemoterapie, malá molekula, biologická nebo hormonální látka z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Mezi poslední dávkou takového činidla a první dávkou studovaného léku musí uplynout alespoň 7 dní. VÝJIMKA: Androgen-deprivační terapie se doporučuje u pacientů s rakovinou prostaty.
   • Zápis do další terapeutické klinické studie. VÝJIMKA: Pacienti se mohou účastnit výzkumných zobrazovacích nebo neterapeutických studií.
   • Pacient měl Rx nebo non-Rx léky nebo jiné produkty, o kterých je známo, že jsou citlivými substráty BCRP nebo OAT1 nebo jsou silnými inhibitory/induktory CYP1A2, které nelze přerušit 2 týdny před 1. dnem dávkování a vysadit v průběhu studie do 2 týdnů po poslední dávce AZD4635.
   • Během studie nejsou povoleny rostlinné přípravky/léky, včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, saw palmetto a ženšen. Pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou AZD4635.
   • Pacient nemusí být zařazen do ramene s abirateronacetátem (rameno AA), pokud je během studijní léčby vyžadováno současné podávání silného substrátu CYP3A4 nebo CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem.
   • Pacient nemusí být zařazen do enzalutamidové větve (rameno EA), pokud je během studijní léčby vyžadováno současné podávání silného inhibitoru CYP2C8, silného nebo středně silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8 nebo substrátů CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19 s úzkým terapeutickým indexem.
   • Pokračující léčba s Coumadinem.
   • Souběžná léčba s jiným antagonistou A1R, který by zvýšil riziko záchvatu (např. teofylin nebo aminofylin).
   • AZD4635 v této studii (tj. dávkování s AZD4635 dříve zahájené v jiném rameni v této studii), nebo předchozí terapie s AZD4635 nebo jakýmkoli jiným antagonistou A2AR.
   • Trvalé užívání kortikosteroidů. POZNÁMKA: Pacienti s mCRPC zařazení do ramene s abirateron acetátem (rameno AA) by měli užívat prednison tak, jak je předepsáno pro substituční terapii glukokortikoidy, a pacienti zařazení do docetaxelového ramene (rameno CC) by měli užívat profylakticky dexamethason (nebo ekvivalent), aby se předešlo závažným hypersenzitivním reakcím.
   • Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
   • Radioterapie s širokým polem záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studijní léčby.
2. Pacient s předchozí anamnézou infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody během 3 měsíců před plánovanou první dávkou léčby oleclumabem (Arm CB).
3. S výjimkou alopecie musí být jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než 1. stupeň CTCAE v době zahájení studijní léčby projednána s lékařským monitorem.
4. Anamnéza záchvatů, nádorů centrálního nervového systému nebo metastáz do CNS. Vzhledem k incidenci němých metastáz do CNS u pacientů s pokročilým NSCLC musí takoví pacienti podstoupit povinný screening pomocí MRI nebo CT mozku ke stanovení způsobilosti.
5. Významné duševní onemocnění v období 4 týdnů před podáním drogy.
6. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce, včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience. Screening na chronické stavy není nutný.

7. Anamnéza nebo přítomnost jiné primární invazivní malignity s výjimkou:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studovaného léku as nízkým potenciálním rizikem recidivy.

   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.

   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.

   • Lokalizovaný neinvazivní primární pod dohledem.

8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) >470 ms získaný ze 3 EKG.

   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidových EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně.

   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let, nebo jakákoli souběžná léčba známá prodloužit QT interval. Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, mohou být prodiskutováni s lékařským monitorem nebo sponzorem za účelem schválení studie.
   • Ejekční frakce

9. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

   • Absolutní počet neutrofilů

   • Počet krevních destiček
   • Hemoglobin
   • ALT a/nebo AST > 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Celkový bilirubin >1,5 x ULN
   • Kreatinin >1,5 x ULN současně s clearance kreatininu
10. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci AZD4635.
11. Každý pacient s otevřeným vředem v ústech by se měl vyhnout dávkování perorální suspenze AZD4635.
12. Pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) není povoleno zařadit se do ramene mCRPC plus s hormony obsahujícími abirateron acetát.
13. Transplantace orgánu, která vyžaduje použití imunosupresivní léčby.

14. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, Crohnova choroba], divertikulitida, celiakie, systémový lupus erytematózní, Wegnerův syndrom, myasthenia gravis, Graveova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, autoimunitní pneumonitida, autoimunitní nefritida nebo nefropatie atd.) během posledních 3 let před zahájení léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Vitiligo nebo alopecie.
    • Hypotyreóza (např. po Hashimotově chorobě) stabilní při hormonální substituci.
    • Psoriáza nebo ekzém nevyžadující systémovou léčbu.
15. Pacienti s předchozími ≥3. stupně, závažnými nebo život ohrožujícími imunitně zprostředkovanými reakcemi po předchozí anti-PD-1 nebo jiné imuno-onkologické terapii.
16. Anamnéza přecitlivělosti na AZD4635 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD4635.
17. Úsudek zkoušejícího nebo lékařského monitoru, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel postupy studie, omezení a/nebo požadavky.