진행성 고형 악성 종양 환자를 대상으로 한 AZD4635의 1상 임상 연구

포함 기준

1. 환자는 연구에 동의해야 하며 연구 특정 절차, 샘플링 또는 분석 전에 서명하고 날짜가 기재된 서면 동의서를 제공해야 합니다.
2. 연령 ≥18세
3. 무게 ≥77lbs(35kg)
4. 보관 종양 조직 샘플의 가용성. 보관 종양 조직을 사용할 수 없는 경우 새로운 생검에서 얻은 조직을 사용할 수 있습니다.
5. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 상태는 이전 2주(wks) 동안 임상적 악화 없이 0-1이며 최소 9주 치료를 완료할 수 있습니다.
6. 정상혈압 또는 잘 조절된 혈압(수축기

7. 여성은 스크리닝 시점부터 연구 중단 후 3개월까지 적절한 피임법을 사용해야 하며, 모유 수유를 해서는 안 되며, 투여 시작 전에 임신 검사 결과가 음성이거나, 임신 가능성이 없다는 증거가 있어야 합니다. 선별 시 다음 기준 중 하나:

   • 폐경 후: 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 최소 12개월 동안 무월경인 것으로 정의됩니다.
   • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 불임의 문서화(난관 결찰은 제외).
   • 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 최소 12개월 동안 무월경 상태이고 혈청 난포 자극 호르몬 및 황체형성 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다.
8. 남성 환자는 연구 기간 동안 그리고 치료 중단 후 3개월 동안 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다.
9. 경구 약물을 삼키고 유지하는 능력.

Phase 1a Arms AA 및 EA에 대한 추가 포함 기준

1. AA군과 EA군의 환자는 조직학적 또는 세포학적 확인이 있는 전이성 전립선암이 있어야 합니다. 참고: 환자는 뼈 전용 전이성 질환을 앓을 수 있습니다.

• 환자는 거세 저항성이 있어야 합니다(즉, 외과적 거세 후 또는 의학적 안드로겐 절제 요법 동안 전이 진행이 진행됨). (고나도트로핀 방출 호르몬 유사체를 사용하여 의학적 거세 요법을 받는 환자는 이 연구 동안 이 치료를 계속해야 합니다.)
• 환자는 호르몬 제제(아비라테론 아세테이트, 엔잘루타마이드 또는 아팔루타마이드) 중 적어도 하나를 사용하여 이전에 치료를 받았어야 합니다. 이전에 아팔루타마이드를 투여받은 환자는 아비라테론 아세테이트(Arm AA)에 할당됩니다. 참고: 사전 화학 요법은 허용되지만 필수는 아닙니다.
• 환자는 질병 진행의 증거가 있어야 합니다.

Phase 1a Arm CA에 대한 추가 포함 기준

1. Arm CA의 환자는 표준 치료 요법을 받고 진행된 조직학적/세포학적으로 확인된 진행성 고형 종양 악성 종양이 있어야 합니다.

Phase 1a Arms CB 및 CC에 대한 추가 포함 기준

1. Arms CB 및 CC의 환자는 조직학적 또는 세포학적 확인이 있는 전이성 전립선암을 가질 수 있습니다.

   • 환자는 거세 저항성이 있어야 합니다(즉, 외과적 거세 후 또는 의학적 안드로겐 절제 요법 동안 전이 진행이 진행됨). 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체를 사용한 의학적 거세 요법을 받는 환자는 이 연구 동안 이 치료를 계속해야 합니다. 참고: 전립선암 환자는 골전이성 질환일 수 있습니다.

   • 환자는 질병 진행의 증거가 있어야 합니다. 또는

   • 코호트 CB의 환자는 표준 치료 요법을 받고 진행된 조직학적/세포학적으로 확인된 진행성 고형 종양 악성 종양이 있어야 합니다.

   또는 • 코호트 CC의 환자는 도세탁셀로 치료하기에 적합한 조직학적/세포학적으로 확인된 진행성 고형 종양 악성 종양이 있어야 합니다.

   1b상에 대한 추가 포함 기준

1. 환자는 반복 측정에 적합한 질병을 가지고 있어야 합니다. (RECIST v1.1), 또는 b) mCRPC(군 I 및 J) 환자의 경우, 환자는 측정 가능한 PSA가 정상 한계 이상이어야 합니다(지역 범위당).
2. mCRPC, CRC 및 '기타' 종양이 있는 최소 10명의 환자는 등록 시 생검(페어링)을 위해 안전하게 접근할 수 있는 질병 부위가 있어야 합니다. 접근 가능한 병변은 임상적으로 금기 사항이 없는 한 생검이 가능하고(스크리닝 시) 생검을 반복할 수 있는(단일 요법 2주 후) 것으로 정의됩니다. 두 번째 샘플을 채취하지 않은 경우 환자는 연구에 남게 되며 환자에게 불이익이나 혜택 손실이 없으며 연구의 다른 측면에서 제외되지 않습니다. 원하는 수의 생검 가능 환자가 등록되도록 종양 특이적 코호트를 면밀히 모니터링할 것입니다. 생체 검사에 대한 요구 사항은 연구자가 처음 접근할 때 각 환자에게 명확하게 알려야 합니다.

3. 면역요법 후 NSCLC 환자(F군 및 G군)의 경우 다음 사항을 모두 적용해야 합니다.

   • 환자는 조직학적 또는 세포학적 확인이 있는 진행성 또는 전이성 NSCLC가 있어야 합니다. 알려진 EGFR 활성화 돌연변이 또는 ALK 재배열이 있는 환자는 제외됩니다.
   • 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 mAb 요법을 단독으로 또는 병용하여 한 가지(그러나 한 가지 이하) 라인의 이전 요법을 받았고 진행되었거나 반응한 후 반응을 멈췄어야 합니다.

4. 다른 면역 요법 후 환자(Arm H)의 경우 다음 사항을 모두 적용해야 합니다.

   • 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 면역 체크포인트 내성 악성 종양(예: RCC, 두경부 암종 또는 항-PD1 치료에 대해 승인된 설정이 있는 MSI 고암)이 있어야 합니다.
   • 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 mAb 요법을 단독으로 또는 병용하여 최소 1개 라인(및 2개 라인 이하)의 이전 요법을 받았고 진행되었거나 반응한 후 반응을 멈췄어야 합니다. .

5. 면역 체크포인트 순진 CRPC 환자(I군 및 J군)의 경우 다음 사항을 모두 적용해야 합니다.

   • 환자는 조직학적 또는 세포학적 확인이 있는 전이성 전립선암이 있어야 합니다.

   • 환자는 거세 저항성이 있어야 합니다(즉, 외과적 거세 후 또는 의학적 안드로겐 절제 요법 동안 전이 진행이 진행됨). 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체를 이용한 의학적 거세 요법을 받는 환자는 이 연구 동안 이 치료를 계속해야 합니다.
   • 환자는 이전에 표준 치료 요법(들)을 받고 진행했어야 합니다.
   • 등록된 mCRPC 환자 80명 중 약 60명은 반복 측정(RECIST v1.1)에 적합한 측정 가능한 질병(mCRPC 부문 I 및 J 각각의 환자 40명 중 약 30명)을 가져야 합니다. 등록은 측정 가능한 질병이 있는 환자의 필요한 수가 연구에 참여하도록 하기 위해 모니터링됩니다.

6. 면역 체크포인트 순진 환자(Arms K 및 KD)의 경우 다음 사항을 모두 적용해야 합니다.

   • 환자는 조직학적/세포학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 결장직장 암종(CRC)이 없는 면역 체크포인트 나이브를 가지고 있어야 합니다.
   • 환자는 이전에 최소 1가지의 이전 화학 요법 요법을 받고 진행했어야 합니다.

7. 다른 면역 체크포인트 나이브 종양 환자(Arm L)의 경우 다음을 모두 적용해야 합니다.

   • 표준 치료 요법(들)을 받고 진행된 조직학적/세포학적으로 확인된 진행성 고형 종양 유형을 가진 다른 면역 체크포인트가 없는 환자.

제외 기준

1. 다음 중 하나로 치료:

   • 첫 번째 투여 후 6주 이내에 니트로소우레아 또는 미토마이신 C.
   • 21일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간) 이내의 이전 치료 요법 또는 임상 연구에서 얻은 모든 전신 항암 화학요법, 소분자, 생물학적 제제 또는 호르몬제. 그러한 제제의 마지막 투여와 연구 약물의 첫 번째 투여 사이에 적어도 7일이 경과해야 합니다. 예외: 전립선암 환자에게는 안드로겐 차단 요법이 권장됩니다.
   • 다른 치료 임상 시험에 등록. 예외: 환자는 조사 영상 또는 비치료적 연구에 참여할 수 있습니다.
   • 환자는 Rx 또는 비-Rx 약물 또는 민감한 BCRP 또는 OAT1 기질이거나 CYP1A2의 강력한 억제제/유도제로 알려진 기타 제품을 복용했으며, 이는 투약 1일 전 2주 동안 중단할 수 없고 연구 기간 동안 2주까지 중단할 수 없습니다. AZD4635의 마지막 투여 후.
   • St. John's Wort, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone, yohimbe, saw palmetto 및 인삼을 포함하되 이에 국한되지 않는 약초 준비/약물은 연구 기간 동안 허용되지 않습니다. 환자는 AZD4635의 첫 번째 투여 7일 전에 이러한 한약 사용을 중단해야 합니다.
   • 연구 치료 동안 치료 지수가 좁은 강력한 CYP3A4 또는 CYP2D6 기질의 병용 투여가 필요한 경우 환자를 아비라테론 아세테이트군(군 AA)에 배정하지 않을 수 있습니다.
   • 연구 치료 중에 강력한 CYP2C8 억제제, 강력하거나 중간 정도의 CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제, 또는 치료 지수가 좁은 CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2C19 기질의 병용 투여가 필요한 경우 환자는 엔잘루타마이드군(군 EA)에 배정되지 않을 수 있습니다.
   • 쿠마딘으로 지속적인 치료.
   • 발작 위험을 증가시키는 또 다른 A1R 길항제(예: 테오필린 또는 아미노필린)와 병용 약물.
   • 본 연구의 AZD4635(즉, 본 연구의 다른 부문에서 이전에 시작된 AZD4635와 함께 투여), 또는 AZD4635 또는 다른 A2AR 길항제로 이전 요법.
   • 지속적인 코르티코스테로이드 사용. 참고: 아비라테론 아세테이트(Arm AA)가 있는 팔에 배정된 mCRPC 환자는 글루코코르티코이드 대체 요법을 위해 처방된 대로 프레드니손을 복용해야 하며 도세탁셀 팔(Arm CC)에 배정된 환자는 심각한 과민 반응을 예방하기 위해 예방적 덱사메타손(또는 이에 상응하는 것)을 복용해야 합니다.
   • 연구 치료제의 첫 번째 투여 후 4주 이내의 대수술(혈관 통로 배치 제외).
   • 연구 치료의 첫 번째 투여 후 2주 이내에 완화를 위한 4주 이내의 넓은 방사선 조사 범위의 방사선 요법 또는 제한된 방사선 조사 범위의 방사선 요법.
2. 올레클루맙 치료의 예정된 첫 번째 용량(Arm CB) 이전 3개월 이내에 심근경색, 일과성 허혈 발작 또는 뇌졸중의 병력이 있는 환자.
3. 탈모증을 제외하고, 연구 치료 시작 시점에 CTCAE 1등급을 초과하는 이전 요법에서 해결되지 않은 모든 독성은 의료 모니터와 논의해야 합니다.
4. 발작, 중추신경계 종양 또는 CNS 전이의 병력. 진행성 NSCLC 환자에서 무증상 CNS 전이의 발생률로 인해 이러한 환자는 적격성을 결정하기 위해 뇌 MRI 또는 ​​CT 스캔으로 필수 선별검사를 받아야 합니다.
5. 약물 투여 전 4주 동안의 심각한 정신 질환.
6. 조사관이 판단하는 바와 같이, 조절되지 않는 고혈압, 활동성 출혈 체질 또는 B형 간염, C형 간염 및 인체 면역결핍 바이러스를 포함한 활동성 감염을 포함하여 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환의 모든 증거. 만성 질환에 대한 선별 검사는 필요하지 않습니다.

7. 다음을 제외한 다른 원발성 침습성 악성 종양의 병력 또는 존재:

   • 치료 목적으로 치료되고 연구 약물의 첫 투여 전 2년 이상 알려진 활성 질환이 없고 재발에 대한 잠재적 위험이 낮은 악성 종양.

   • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자.

   • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 제자리 암종.

   • 국부적인 비침습적 일차 감시 하에 있습니다.

8. 다음 심장 기준 중 하나:

   • 3개의 ECG에서 획득한 휴식 교정 QT 간격(QTcF) >470msec을 의미합니다.

   • 휴식 중인 ECG의 리듬, 전도 또는 형태에서 임상적으로 중요한 모든 이상(예: 완전 좌각 차단, 3도 심장 차단).

   • 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 원인 불명의 돌연사와 같은 QTc 연장 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인 또는 알려진 병용 약물 QT 간격을 연장하십시오. QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 투여받는 환자는 연구 승인을 위해 의료 모니터 또는 스폰서와 논의할 수 있습니다.
   • 방출 분율

9. 다음 실험실 값 중 하나에 의해 입증된 부적절한 골수 보존 또는 기관 기능:

   • 절대 호중구 수

   • 혈소판 수
   • 헤모글로빈
   • ALT 및/또는 AST 입증할 수 있는 간 전이가 없는 경우 정상 상한(ULN) >2.5 x 또는 간 전이가 있는 경우 >5 x ULN
   • 총 빌리루빈 >1.5 x ULN
   • 크레아티닌 >1.5 x ULN(크레아티닌 청소율과 동시에)
10. 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병 또는 AZD4635의 적절한 흡수를 방해하는 이전의 상당한 장 절제술.
11. 개방성 구강 궤양이 있는 모든 환자는 AZD4635 경구 현탁액의 투여를 피해야 합니다.
12. 중증 간 장애가 있는 환자(Child-Pugh Class C)는 아비라테론 아세테이트를 포함하는 mCRPC 플러스 호르몬 부문에 등록할 수 없습니다.
13. 면역 억제 치료가 필요한 장기 이식.

14. 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염, 크론병], 게실염, 셀리악병, 전신성 홍반성 루푸스, 웨그너 증후군, 중증 근무력증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염, 자가면역성 폐렴, 자가면역성 신염 또는 신병증 등) 치료 시작. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    • Vitiligo 또는 탈모증.
    • 갑상선기능저하증(예: 하시모토병 후)은 호르몬 대체에 안정적입니다.
    • 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 습진.
15. 이전 항-PD-1 또는 기타 면역 종양 요법 이후 3등급 이상, 심각하거나 생명을 위협하는 면역 매개 반응이 있었던 환자.
16. AZD4635 또는 AZD4635와 화학 구조 또는 클래스가 유사한 약물에 대한 과민성 병력.
17. 환자가 연구 절차, 제한 및/또는 요구 사항을 준수할 가능성이 없는 경우 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 조사자 또는 의료 모니터의 판단.