En fase 1 klinisk studie av AZD4635 hos pasienter med avanserte solide maligniteter

Inklusjonskriterier

1. Pasienten må samtykke til studien og gi et signert og datert skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking eller analyser.
2. Alder ≥18 år
3. Vekt ≥77 lbs (35 kg)
4. Tilgjengelighet av en arkivert tumorvevsprøve. Hvis arkivsvulstvev ikke er tilgjengelig, kan vev fra en ny biopsi brukes.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 uten klinisk forverring de siste 2 ukene (uker) og sannsynligvis i stand til å fullføre minst 9 ukers behandling.
6. Normotensivt eller godt kontrollert blodtrykk (systolisk

7. Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak fra tidspunktet for screening til 3 måneder etter seponering av studien, bør ikke amme og må ha negativ graviditetstest før start av dosering, eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

   • Postmenopausal: definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
   • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
   • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom de har vært amenoréiske i minst 12 måneder etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger, og har serum follikkelstimulerende hormon og luteiniserende hormonnivåer i postmenopausal området for institusjonen.
8. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon under studiens varighet og i 3 måneder etter avsluttet behandling.
9. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.

Ytterligere inkluderingskriterier for fase 1a-armer AA og EA

1. Pasienter i armene AA og EA må ha metastatisk prostatakreft med histologisk eller cytologisk bekreftelse. Merk: Pasienten kan ha benmetastatisk sykdom.

• Pasienter må være kastratresistente (dvs. utviklet progresjon av metastaser etter kirurgisk kastrering eller under medisinsk androgenablasjonsbehandling). (Pasienter som får medisinsk kastrasjonsbehandling med gonadotropinfrigjørende hormonanaloger bør fortsette denne behandlingen under denne studien.)
• Pasienter må ha fått tidligere behandling med minst ett av de hormonelle midlene (abirateronacetat, enzalutamid eller apalutamid). Pasienter som tidligere har fått apalutamid vil bli allokert til abirateronacetat (arm AA). Merk: Tidligere kjemoterapi er tillatt, men ikke nødvendig.
• Pasienter må ha bevis på sykdomsprogresjon.

Ytterligere inkluderingskriterier for Fase 1a Arm CA

1. Pasienter i arm CA må ha en histologisk/cytologisk bekreftet avansert solid tumor malignitet som har mottatt og utviklet seg med standardbehandling(er).

Ytterligere inkluderingskriterier for fase 1a-armer CB og CC

1. Pasienter i Arms CB og CC kan ha metastatisk prostatakreft med histologisk eller cytologisk bekreftelse:

   • Pasienten må være kastratresistent (dvs. utviklet progresjon av metastaser etter kirurgisk kastrering eller under medisinsk androgenablasjonsbehandling). Pasienter som får medisinsk kastrasjonsbehandling med gonadotropinfrigjørende hormonanaloger bør fortsette denne behandlingen under denne studien. Merk: Pasienter med prostatakreft kan ha benmetastatisk sykdom.

   • Pasienten må ha bevis på sykdomsprogresjon. Eller

   • Pasienter i kohort CB må ha en histologisk/cytologisk bekreftet avansert solid tumor malignitet som har mottatt og utviklet seg med standardbehandling(er).

   Eller • Pasienter i Cohort CC bør ha en histologisk/cytologisk bekreftet avansert solid tumor malignitet egnet for behandling med docetaxel.

   Ytterligere inklusjonskriterier for fase 1b

1. Pasienter må ha sykdom som er egnet for gjentatt måling, enten: a) minst én lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) eller røntgen, som er egnet for gjentatt måling (RECIST v1.1), eller b) for pasienter med mCRPC (arm I og J), må pasienter ha målbar PSA over normale grenser (per lokale områder).
2. Minst 10 pasienter med mCRPC, CRC og 'Andre' svulster vil bli pålagt å ha et sykdomssted som er trygt tilgjengelig for biopsi (paret) ved innrullering. Tilgjengelige lesjoner er definert som de som er biopsierbare (ved screening) og som kan gjentas biopsi (etter 2 ukers monoterapi), med mindre de er klinisk kontraindisert. I tilfelle den andre prøven ikke blir tatt, vil pasienten forbli i studien og det vil ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten, og de vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien. De svulstspesifikke kohortene vil bli nøye overvåket for å sikre at ønsket antall biopsiable pasienter blir registrert. Kravet om biopsier må gjøres klart for hver pasient ved første tilnærming av etterforskeren.

3. For postimmunoterapipasienter med NSCLC (arm F og G) må alt av følgende gjelde:

   • Pasienter må ha avansert eller metastatisk NSCLC med histologisk eller cytologisk bekreftelse. Pasienter med kjente EGFR-aktiverende mutasjoner eller ALK-omorganiseringer er ekskludert.
   • Pasienten må tidligere ha mottatt én (men ikke mer enn én) linje med tidligere behandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb-terapi, enten alene eller i kombinasjon, og enten ha progrediert eller respondert og deretter sluttet å svare.

4. For andre post-immunoterapipasienter (arm H) må alt av følgende gjelde:

   • Pasienter må ha en immunsjekkpunkt-resistent malignitet (for eksempel RCC, hode- og nakkekarsinom eller MSI høye kreftformer som har godkjente innstillinger for anti-PD1-behandling), bekreftet histologisk eller cytologisk.
   • Pasienter må tidligere ha mottatt minst én linje (og ikke mer enn 2 linjer) med tidligere behandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb-behandling, enten alene eller i kombinasjon, og enten ha progrediert eller respondert og deretter sluttet å svare .

5. For immunsjekkpunkt-naive CRPC-pasienter (arm I og J) må alt av følgende gjelde:

   • Pasienter må ha metastatisk prostatakreft m/ histologisk eller cytologisk bekreftelse.

   • Pasienter må være kastratresistente (dvs. utviklet progresjon av metastaser etter kirurgisk kastrering eller under medisinsk androgenablasjonsbehandling). Pasienter som får medisinsk kastrasjonsbehandling med gonadotropinfrigjørende hormonanalog bør fortsette denne behandlingen under denne studien.
   • Pasienter må tidligere ha mottatt og kommet videre med standardbehandling(er).
   • Omtrent 60 av 80 pasienter med mCRPC påmeldt må ha målbar sykdom (omtrent 30 av 40 pasienter i hver av mCRPC-arm I og J) som er egnet for gjentatt måling (RECIST v1.1). Påmelding vil bli overvåket for å sikre at det nødvendige antallet pasienter med målbar sykdom kommer inn i studien.

6. For pasienter som er naive med immunsjekkpunkt (arm K og KD) må alt av følgende gjelde:

   • Pasienter må ha immunkontrollpunkt naive histologisk/cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk kolorektalt karsinom (CRC).
   • Pasienter må tidligere ha mottatt og gått videre med minst 1 tidligere kjemoterapiregime.

7. For andre immunsjekkpunkt-naive tumorpasienter (arm L) må alt av følgende gjelde:

   • Pasienter med annet immunkontrollpunkt naive histologisk/cytologisk bekreftet avansert solid tumortype som har mottatt og utviklet seg med standardbehandling(er).

Eksklusjonskriterier

1. Behandling med noen av følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker etter den første dosen.
   • Enhver systemisk anti-kreft kjemoterapi, småmolekylære, biologiske eller hormonelle midler fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest). Det må ha gått minst 7 dager mellom den siste dosen av et slikt middel og den første dosen av studiemedikamentet. UNNTAK: Androgen-deprivasjonsterapi anbefales for pasienter med prostatakreft.
   • Påmelding til en annen terapeutisk klinisk studie. UNNTAK: Pasienter har lov til å delta i undersøkelsesundersøkelser eller ikke-terapeutiske studier.
   • Pasienten har hatt Rx- eller ikke-Rx-medisiner eller andre produkter kjent for å være sensitive BCRP- eller OAT1-substrater eller for å være potente hemmere/induktorer av CYP1A2, som ikke kan seponeres 2 uker før dag 1 av dosering og holdes tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av AZD4635.
   • Urtepreparater/medisiner er ikke tillatt gjennom hele studien, inkludert men ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Pasienter bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før den første dosen av AZD4635.
   • Pasienten kan ikke tilordnes abirateronacetatarm (arm AA) hvis samtidig administrering av et sterkt CYP3A4- eller CYP2D6-substrat med en smal terapeutisk indeks er nødvendig under studiebehandlingen.
   • Pasienten kan ikke tilordnes en enzalutamidarm (Arm EA) hvis samtidig administrering av sterk CYP2C8-hemmer, sterk eller moderat CYP3A4- eller CYP2C8-induktor eller CYP3A4-, CYP2C9- og CYP2C19-substrater med en smal terapeutisk indeks er nødvendig.
   • Pågående behandling m/ Coumadin.
   • Samtidig medisinering med en annen A1R-antagonist som vil øke risikoen for anfall (f.eks. teofyllin eller aminofyllin).
   • AZD4635 i denne studien (dvs. dosering med AZD4635 tidligere startet i en annen arm i denne studien), eller tidligere terapi med AZD4635 eller en annen A2AR-antagonist.
   • Pågående kortikosteroidbruk. MERK: mCRPC-pasienter tilordnet en arm med abirateronacetat (arm AA) bør ta prednison som foreskrevet for glukokortikoiderstatningsterapi og pasienter tilordnet docetaxel-armen (Arm CC) bør ta profylaktisk deksametason (eller tilsvarende) for å forhindre alvorlige overfølsomhetsreaksjoner.
   • Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
   • Strålebehandling med et bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose studiebehandling.
2. Pasient med tidligere hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall eller hjerneslag innen 3 måneder før den planlagte første dosen av oleclumab-behandling (Arm CB).
3. Med unntak av alopecia, må eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 ved start av studiebehandling diskuteres med Medical Monitor.
4. Anamnese med anfall, svulster i sentralnervesystemet eller CNS-metastaser. På grunn av forekomsten av stille CNS-metastaser hos pasienter med avansert NSCLC, må slike pasienter gjennomgå obligatorisk screening med MR eller CT-skanning av hjernen for å avgjøre kvalifisering.
5. Betydelig psykisk lidelse i 4-ukers perioden før legemiddeladministrasjon.
6. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon, inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

7. Historie eller tilstedeværelse av en annen primær invasiv malignitet med unntak av:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.

   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.

   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.

   • Lokalisert ikke-invasiv primær under overvåking.

8. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) >470 msek oppnådd fra 3 EKG.

   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk.

   • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år, eller annen samtidig medisinering kjent for forlenge QT-intervallet. Pasienter som mottar medisin(er) som er kjent for å forlenge QT-interval, kan diskuteres med medisinsk monitor eller sponsor for godkjenning av studien.
   • Utkastingsfraksjon

9. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall

   • Antall blodplater
   • Hemoglobin
   • ALAT og/eller AST >2,5 x øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 x ULN i nærvær av levermetastaser
   • Total bilirubin >1,5 x ULN
   • Kreatinin >1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance
10. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD4635.
11. Enhver pasient med åpne orale sårdannelse(r) bør unngå å dosere AZD4635 oral suspensjon.
12. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) har ikke lov til å registrere seg i mCRPC pluss hormonarmer som inneholder abirateronacetat.
13. Organtransplantasjon som krever bruk av immunsuppressiv behandling.

14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt, Crohns sykdom], divertikulitt, cøliaki, systemisk lupus erytematøs, Wegners syndrom, myasthenia gravis, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, autoimmun pneumonitt, autoimmun nefritis eller nefropa i de siste, 3 årene, etc.) behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Vitiligo eller alopecia.
    • Hypotyreose (f.eks. etter Hashimotos sykdom) stabil ved hormonerstatning.
    • Psoriasis eller eksem som ikke krever systemisk behandling.
15. Pasienter med tidligere ≥grad 3, alvorlige eller livstruende immunmedierte reaksjoner etter tidligere anti-PD-1 eller andre immunonkologiske behandlinger.
16. Anamnese med overfølsomhet overfor AZD4635 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD4635.
17. Vurdering fra etterforskeren eller medisinsk overvåker om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil følge studieprosedyrer, restriksjoner og/eller krav.