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Une étude clinique de phase 1 sur l'AZD4635 chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées

25 mai 2023 mis à jour par: AstraZeneca

Une étude multicentrique de phase 1, ouverte, pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire de doses croissantes d'AZD4635 en monothérapie et en association chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées

Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte de phase 1 sur l'administration orale continue d'AZD4635 à des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées. La posologie sera augmentée jusqu'à ce qu'une dose maximale tolérée (DMT) soit déterminée chez les patients. La DMT sera définie par la toxicité dose-limitante. La conception de l'étude permet une escalade de dose avec une surveillance intensive de la sécurité pour assurer la sécurité des patients. Les cohortes d'expansion évalueront en outre l'innocuité et l'activité antitumorale préliminaire dans une variété de tumeurs malignes solides avancées. D'autres schémas posologiques et/ou combinaisons peuvent être évalués sur la base des nouvelles données pharmacocinétiques et d'innocuité.

Les principaux objectifs de cette étude sont de :

  • Étudier l'innocuité et la tolérabilité de la monothérapie AZD4635 lorsqu'elle est administrée par voie orale (PO) à des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées.
  • Étudier l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique (PK) de la formulation de capsules de monothérapie AZD4635 lorsqu'elle est administrée à des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées.
  • Étudier l'innocuité et la tolérabilité de l'AZD4635 PO lorsqu'il est administré en association avec le durvalumab, le durvalumab plus oleclumab ou le docétaxel chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées et étudier l'innocuité et la tolérabilité de l'AZD4635 en association avec l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide chez les patients atteints de CPRCm.
  • Définir la dose maximale tolérée (DMT) d'AZD4635 en association avec le durvalumab.
  • Définir la dose recommandée de phase 2 (RP2D) d'AZD4635 en association avec l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide.
  • Déterminer l'innocuité, la tolérabilité et les effets immunitaires de l'AZD4635 lorsqu'il est administré en association avec le durvalumab chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui ont déjà reçu une immunothérapie (phase 1b).
  • Étudier l'innocuité et la tolérabilité de la formulation de la capsule AZD4635 en association avec le durvalumab et l'oleclumab lorsqu'elle est administrée à des patients atteints de CPRCm ou d'une tumeur maligne solide avancée.
  • Définir la RP2D de la formulation de capsule AZD4635 en association avec le durvalumab et l'oleclumab lorsqu'elle est administrée à des patients atteints de CPRCm ou d'une tumeur maligne solide avancée.
  • Étudier l'innocuité et la tolérabilité de la formulation de la capsule AZD4635 en association avec le docétaxel lorsqu'elle est administrée à des patients atteints de mCRPC ou d'une tumeur maligne solide avancée.
  • Définir le RP2D de la formulation de capsule AZD4635 en association avec le docétaxel lorsqu'il est administré à des patients atteints de CPRCm ou d'une tumeur maligne solide avancée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude sera menée en deux segments. Le premier segment de l'étude, désigné Phase 1a, sera une conception d'escalade de dose afin d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK) et l'activité anti-tumorale préliminaire de doses croissantes d'AZD4635 en monothérapie, en association avec durvalumab ou durvalumab plus oleclumab, en association avec le docétaxel, et en association soit avec l'acétate d'abiratérone, soit avec l'enzalutamide.

Une formulation de capsule d'AZD4635 sera évaluée dans 3 bras (bras CA, CB et CC). Une suspension orale de nanoparticules dans l'eau constituée extemporanément par le patient sera administrée dans tous les autres bras de traitement. La plupart des patients qui ont commencé un traitement avec la suspension de nanoparticules passeront à la forme posologique de la capsule en fonction du bras auquel ils sont affectés et des données émergentes. Les patients actifs des bras C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD et L doivent se voir offrir la possibilité de passer à la formulation en capsule à la discrétion de l'investigateur en discussion avec le moniteur médical. Les patients des bras AA et AE de l'étude recevant AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules doivent passer à la formulation de capsule dès que possible, à la discrétion de l'investigateur.

Les bras d'escalade de dose sont décrits comme suit :

  • Bras A, B et C (augmentation de la dose d'AZD4635 en monothérapie).
  • Armes CA, CB et CC. Dans le bras AC, l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de la formulation en capsule seront évaluées chez environ 6 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées afin de s'assurer qu'au moins 5 patients bénéficient d'un échantillonnage pharmacocinétique évaluable. 12 patients supplémentaires seront inscrits dans ce bras. Arm CB évaluera l'innocuité et la tolérabilité et déterminera la RP2D de la capsule AZD4635 plus durvalumab et oleclumab chez environ 12 patients. Arm CC évaluera l'innocuité, la tolérabilité et déterminera la RP2D de la capsule AZD4635 plus docétaxel chez environ 12 patients.
  • Bras D et E [augmentation de la dose d'AZD4635 en association avec le durvalumab anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1)].

Les bras A à E ont recruté 38 patients en phase 1a afin d'établir la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de la formulation de suspension de nanoparticules d'AZD4635 en monothérapie ou en association avec le durvalumab.

● Armes EA et AA. Bras EA et AA [augmentation de la dose d'AZD4635 en association avec l'acétate d'abiratérone plus la prednisone ou l'enzalutamide chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mRCPC)]. Les cohortes AZD4635 plus hormonothérapie s'inscriront simultanément. Les patients qui ont déjà reçu de l'acétate d'abiratérone, de l'enzalutamide ou de l'apalutamide dans le cadre de leurs traitements antérieurs pour le CPRCm peuvent être inscrits dans le bras enzalutamide plus AZD4635 (cohorte EA) ou dans le bras acétate d'abiratérone plus AZD4635 (cohorte AA) à la discrétion de l'investigateur. Environ 24 à 48 patients atteints de mCRPC seront traités dans les bras AZD4635 plus hormonothérapie afin d'établir le RP2D.

Au cours de la phase 1a, environ 90 à 132 patients seront traités par AZD4635 en monothérapie ou en association avec le durvalumab, le durvalumab plus oleclumab, le docétaxel, l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide.

Le deuxième segment de l'étude, désigné Phase 1b, évaluera plus en détail la sécurité et l'activité préliminaire dans les bras d'expansion décrits ci-dessous.

  • Bras F - AZD4635 en association avec durvalumab. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) post-immunothérapie. [15 malades]
  • Bras G - monothérapie AZD4635. NSCLC post-immunothérapie. [15 malades]
  • Bras H - monothérapie AZD4635. Tumeurs malignes résistantes aux points de contrôle immunitaires, précédemment traitées avec une immunothérapie approuvée et ayant progressé ou répondu puis cessé de répondre (par ex. carcinome à cellules rénales, carcinome de la tête et du cou ou cancers MSI élevés qui ont des paramètres approuvés pour le traitement anti-PD-1).[20 les patients]
  • Bras I - AZD4635 en association avec durvalumab. mCRPC naïf de point de contrôle immunitaire.[40 les patients]
  • Bras J - monothérapie AZD4635. CRPC naïf de point de contrôle immunitaire. [40 malades]
  • Bras K - monothérapie AZD4635. Carcinome colorectal (CCR) naïf de point de contrôle immunitaire. CCR, à l'exclusion du MSI élevé, qui n'a pas été traité avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. [20 patients]
  • Bras KD - AZD4635 en association avec durvalumab. CRC naïf de point de contrôle immunitaire. CCR, à l'exclusion du MSI élevé, qui n'a pas été traité avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. [20 patients]
  • Bras L - monothérapie AZD4635. Autres tumeurs solides point de contrôle immunitaire naïfs. Tumeurs récidivantes/réfractaires qui n'ont pas été traitées avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. [20 patients]

Les patients seront répartis au hasard entre les bras en ouvert avec AZD4635 en monothérapie et AZD4635 associé au durvalumab dans le NSCLC (bras F/G) et le mCRPC (bras I/J) afin de minimiser les biais.

Les patients atteints de CCR, à l'exclusion des MSI élevés, seront inscrits à la monothérapie AZD4635 (bras K) et à l'AZD4635 associé au durvalumab (bras KD) chez les patients atteints de CCR.

Certains bras auront un sous-groupe de biopsie obligatoire pour s'assurer que suffisamment de tissus sont collectés pour évaluer le mécanisme d'action dans les tissus sans exclure les patients atteints d'une maladie non biopsiable. Les biopsies sont facultatives dans tous les autres bras.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

313

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, États-Unis, 72703
        • Research Site
    • California
      • Fresno, California, États-Unis, 93720
        • Research Site
    • Colorado
      • Denver, Colorado, États-Unis, 80218
        • Research Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06519
        • Research Site
    • Florida
      • Daytona Beach, Florida, États-Unis, 32117
        • Research Site
      • Lecanto, Florida, États-Unis, 34461
        • Research Site
      • North Port, Florida, États-Unis, 34288
        • Research Site
      • Sarasota, Florida, États-Unis, 34232
        • Research Site
    • Illinois
      • Decatur, Illinois, États-Unis, 62526
        • Research Site
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, États-Unis, 89119
        • Research Site
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Research Site
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Research Site
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, États-Unis, 73104
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19107
        • Research Site
    • South Carolina
      • Myrtle Beach, South Carolina, États-Unis, 29572
        • Research Site
    • Tennessee
      • Chattanooga, Tennessee, États-Unis, 37404
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
        • Research Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 126 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration

  1. Le patient doit consentir à l'étude et fournir un document de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'étude.
  2. Âge ≥18 ans
  3. Poids ≥ 77 lb (35 kg)
  4. Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral d'archives. Si des tissus tumoraux d'archives ne sont pas disponibles, des tissus provenant d'une biopsie fraîche peuvent être utilisés.
  5. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 sans détérioration clinique au cours des 2 semaines précédentes (semaines) et probablement capable de terminer au moins 9 semaines de traitement.
  6. Tension artérielle normotendue ou bien contrôlée (pression systolique

  7. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates à partir du moment du dépistage jusqu'à 3 mois après l'arrêt de l'étude, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement, ou doivent avoir des preuves de non-procréation potentiel en remplissant un des critères suivants lors de la présélection :

    • Post-ménopause : définie comme âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
    • Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.
    • Les femmes de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux sériques d'hormone folliculostimulante et d'hormone lutéinisante se situent dans la fourchette postménopausique de l'établissement.
  8. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.
  9. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les armes AA et EA de la phase 1a

1. Les patients des groupes AA et EA doivent avoir un cancer de la prostate métastatique avec confirmation histologique ou cytologique. Remarque : Le patient peut avoir une maladie métastatique uniquement osseuse.

  • Les patients doivent être résistants à la castration (c'est-à-dire développé une progression des métastases suite à une castration chirurgicale ou au cours d'un traitement médical par ablation androgénique). (Les patients recevant une thérapie de castration médicale avec des analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines doivent poursuivre ce traitement pendant cette étude.)
  • Les patients doivent avoir reçu un traitement préalable avec au moins un des agents hormonaux (acétate d'abiratérone, enzalutamide ou apalutamide). Les patients ayant déjà reçu de l'apalutamide seront affectés à l'acétate d'abiratérone (bras AA). Remarque : Une chimiothérapie préalable est autorisée mais pas obligatoire.
  • Les patients doivent présenter des signes de progression de la maladie.

Critères d'inclusion supplémentaires pour l'AC de la phase 1a

  1. Les patients de l'Arm CA doivent avoir une tumeur maligne solide avancée confirmée histologiquement/cytologiquement qui a reçu et progressé avec le(s) traitement(s) standard.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les bras CB et CC de la phase 1a

  1. Les patients des bras CB et CC peuvent avoir un cancer de la prostate métastatique avec confirmation histologique ou cytologique :

    • Le patient doit être résistant à la castration (c'est-à-dire qu'il a développé une progression des métastases suite à une castration chirurgicale ou au cours d'un traitement médical par ablation androgénique). Les patients recevant une thérapie de castration médicale avec des analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines doivent poursuivre ce traitement pendant cette étude. Remarque : Un patient atteint d'un cancer de la prostate peut avoir une maladie métastatique uniquement osseuse.

    • Le patient doit avoir des preuves de progression de la maladie. Ou alors

    • Les patients de la cohorte CB doivent avoir une tumeur maligne solide avancée confirmée histologiquement/cytologiquement qui a reçu et progressé sous traitement(s) standard.

    Ou • Les patients de la cohorte CC doivent avoir une tumeur maligne solide avancée confirmée histologiquement/cytologiquement et convenant au traitement par le docétaxel.

    Critères d'inclusion supplémentaires pour la phase 1b

  1. Les patients doivent avoir une maladie qui se prête à des mesures répétées, soit : a) au moins une lésion qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou radiographie, qui se prête à des mesures répétées (RECIST v1.1), ou b) pour les patients atteints de mCRPC (bras I et J), les patients doivent avoir un PSA mesurable supérieur aux limites normales (selon les plages locales).
  2. Un minimum de 10 patients atteints de mCRPC, de CCR et de tumeurs " Autres " devront avoir un site de la maladie accessible en toute sécurité pour la biopsie (jumelé) lors de l'inscription. Les lésions accessibles sont définies comme celles qui sont biopsiables (au dépistage) et susceptibles de répéter la biopsie (après 2 semaines de monothérapie), sauf contre-indication clinique. Dans le cas où le deuxième échantillon n'est pas prélevé, le patient restera dans l'étude et il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le patient et il ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude. Les cohortes spécifiques à la tumeur seront étroitement surveillées pour s'assurer que le nombre souhaité de patients biopsiables est inscrit. L'exigence de biopsies doit être clairement indiquée à chaque patient au moment de l'approche initiale par l'investigateur.

  3. Pour les patients post-immunothérapie atteints de NSCLC (bras F et G), toutes les conditions suivantes doivent s'appliquer :

    • Les patients doivent avoir un CPNPC avancé ou métastatique avec confirmation histologique ou cytologique. Les patients présentant des mutations connues activant l'EGFR ou des réarrangements ALK sont exclus.
    • Le patient doit avoir déjà reçu une (mais pas plus d'une) ligne de traitement précédent avec un traitement anti-PD-1/PD-L1 mAb seul ou en association et avoir progressé ou répondu puis cessé de répondre.

  4. Pour les autres patients en post-immunothérapie (bras H), toutes les conditions suivantes doivent s'appliquer :

    • Les patients doivent avoir une malignité résistante au point de contrôle immunitaire (par exemple, RCC, carcinome de la tête et du cou ou cancers MSI élevés qui ont des paramètres approuvés pour le traitement anti-PD1), confirmée histologiquement ou cytologiquement.
    • Les patients doivent avoir déjà reçu au moins une ligne (et pas plus de 2 lignes) de traitement précédent avec un traitement anti-PD-1/PD-L1 mAb, seul ou en association et avoir progressé ou répondu puis cessé de répondre .

  5. Pour les patients CRPC naïfs de point de contrôle immunitaire (bras I et J), toutes les conditions suivantes doivent s'appliquer :

    • Les patients doivent avoir un cancer de la prostate métastatique avec confirmation histologique ou cytologique.

    • Les patients doivent être résistants à la castration (c'est-à-dire avoir développé une progression des métastases suite à une castration chirurgicale ou au cours d'un traitement médical par ablation androgénique). Les patients recevant une thérapie de castration médicale avec un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines doivent poursuivre ce traitement pendant cette étude.
    • Les patients doivent avoir déjà reçu et progressé sur le(s) traitement(s) standard de soins.
    • Environ 60 des 80 patients atteints de mCRPC inscrits doivent avoir une maladie mesurable (environ 30 des 40 patients dans chacun des bras mCRPC I et J) qui convient à une mesure répétée (RECIST v1.1). L'inscription sera surveillée pour s'assurer que le nombre requis de patients atteints d'une maladie mesurable entrent dans l'étude.

  6. Pour les patients n'ayant jamais reçu de point de contrôle immunitaire (bras K et KD), toutes les conditions suivantes doivent s'appliquer :

    • Les patients doivent avoir un carcinome colorectal (CCR) avancé ou métastatique naïf de point de contrôle immunitaire confirmé histologiquement/cytologiquement.
    • Les patients doivent avoir déjà reçu et progressé sur au moins 1 schéma de chimiothérapie antérieur.

  7. Pour les autres patients atteints de tumeurs naïfs de point de contrôle immunitaire (bras L), toutes les conditions suivantes doivent s'appliquer :

    • Patients avec un autre point de contrôle immunitaire naïfs de type de tumeur solide avancée histologiquement / cytologiquement confirmés qui ont reçu et progressé sous traitement(s) standard.

Critère d'exclusion

  1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

    • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose.
    • Toute chimiothérapie anticancéreuse systémique, petite molécule, agent biologique ou hormonal d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte). Au moins 7 jours doivent s'être écoulés entre la dernière dose de cet agent et la première dose du médicament à l'étude. EXCEPTION : La thérapie de privation androgénique est recommandée pour les patients atteints d'un cancer de la prostate.
    • Inscription à un autre essai clinique thérapeutique. EXCEPTION : Les patients sont autorisés à participer à des études d'imagerie expérimentale ou à des études non thérapeutiques.
    • Le patient a reçu des médicaments Rx ou non Rx ou d'autres produits connus pour être des substrats sensibles de la BCRP ou de l'OAT1 ou pour être de puissants inhibiteurs/inducteurs du CYP1A2, qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le jour 1 de l'administration et retenus tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose d'AZD4635.
    • Les préparations / médicaments à base de plantes ne sont pas autorisés tout au long de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone, le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent cesser d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose d'AZD4635.
    • Le patient ne peut pas être affecté au bras acétate d'abiratérone (bras AA) si la co-administration d'un substrat puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit est nécessaire pendant le traitement de l'étude.
    • Le patient ne peut pas être affecté à un bras enzalutamide (bras EA) si la co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP2C8, d'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 ou du CYP2C8, ou de substrats du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19 avec un index thérapeutique étroit est nécessaire pendant le traitement de l'étude.
    • Traitement en cours avec Coumadin.
    • Médicaments concomitants avec un autre antagoniste A1R qui augmenterait le risque de convulsions (par exemple, théophylline ou aminophylline).
    • AZD4635 dans la présente étude (c'est-à-dire, dosage avec AZD4635 précédemment initié dans un bras différent dans cette étude), ou traitement antérieur avec AZD4635 ou tout autre antagoniste A2AR.
    • Utilisation continue de corticostéroïdes. REMARQUE : les patients atteints de CPRCm affectés à un bras avec acétate d'abiratérone (bras AA) doivent prendre de la prednisone telle que prescrite pour la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes et les patients affectés au bras docétaxel (bras CC) doivent prendre de la dexaméthasone prophylactique (ou équivalent) pour prévenir les réactions d'hypersensibilité sévères.
    • Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
    • Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
  2. Patient ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant la première dose programmée de traitement par l'oléclumab (bras CB).
  3. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieur au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement de l'étude doit être discutée avec le moniteur médical.
  4. Antécédents de convulsions, de tumeurs du système nerveux central ou de métastases du SNC. En raison de l'incidence de métastases silencieuses du SNC chez les patients atteints d'un CPNPC avancé, ces patients doivent subir un dépistage obligatoire par IRM cérébrale ou tomodensitométrie pour déterminer leur éligibilité.
  5. Maladie mentale importante au cours de la période de 4 semaines précédant l'administration du médicament.
  6. À en juger par l'investigateur, tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris une hypertension non contrôlée, des diathèses hémorragiques actives ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

  7. Antécédents ou présence d'une autre tumeur maligne invasive primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée avec intention curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive.

    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.

    • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.

    • Primaires localisées non invasives sous surveillance.

  8. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG.

    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré.

    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT. Les patients recevant un ou des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT peuvent être discutés avec le moniteur médical ou le sponsor pour l'approbation de l'étude.
    • La fraction d'éjection

  9. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    • Numération absolue des neutrophiles

    • La numération plaquettaire
    • Hémoglobine
    • ALT et/ou AST > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
    • Bilirubine totale > 1,5 x LSN
    • Créatinine > 1,5 x LSN en même temps que la clairance de la créatinine
  10. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD4635.
  11. Tout patient présentant une ou des ulcérations buccales ouvertes doit éviter de prendre la suspension buvable AZD4635.
  12. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) ne sont pas autorisés à s'inscrire dans les bras mCRPC plus hormones contenant de l'acétate d'abiratérone.
  13. Greffe d'organe nécessitant le recours à un traitement immunosuppresseur.

  14. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par ex. colite, maladie de Crohn], diverticulite, maladie coeliaque, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Wegner, myasthénie grave, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, pneumopathie auto-immune, néphrite ou néphropathie auto-immune, etc.) au cours des 3 dernières années précédant la début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Vitiligo ou alopécie.
    • Hypothyroïdie (par exemple, suite à la maladie de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.
    • Psoriasis ou eczéma ne nécessitant pas de traitement systémique.
  15. Patients ayant déjà subi des réactions à médiation immunitaire de grade ≥ 3, graves ou mettant la vie en danger à la suite d'antécédents anti-PD-1 ou d'autres traitements immuno-oncologiques.
  16. Antécédents d'hypersensibilité à l'AZD4635 ou à des médicaments avec une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD4635.
  17. Jugement de l'investigateur ou du moniteur médical selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et/ou exigences de l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras A
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules 125 mg BID
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras B
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules 75 mg QD
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras C
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules 100 mg QD
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras D
AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules 75 mg QD plus durvalumab
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Durvalumab
Le durvalumab sera administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. Le durvalumab doit être reconstitué en utilisant des techniques aseptiques avec de l'eau stérile pour injection. La solution reconstituée sera diluée avec une solution saline à 0,9 % (p/v) avant la perfusion IV.
Autres noms:
  • MEDI4736
Expérimental: Bras E
AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules 100 mg QD plus durvalumab
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Durvalumab
Le durvalumab sera administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. Le durvalumab doit être reconstitué en utilisant des techniques aseptiques avec de l'eau stérile pour injection. La solution reconstituée sera diluée avec une solution saline à 0,9 % (p/v) avant la perfusion IV.
Autres noms:
  • MEDI4736
Expérimental: Bras EA
AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules plus enzalutamide
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Enzalutamide

L'enzalutamide 160 mg PO QD sera dosé conformément à la notice approuvée. Le patient doit recevoir de l'enzalutamide conformément aux informations de prescription pendant la période d'évaluation DLT, cycle 1 et cycle 2. Après le cycle 2, les modifications nécessaires de la dose d'enzalutamide peuvent suivre la pratique standard de l'établissement.

L'enzalutamide est fourni sous forme de capsules de gélatine molle de 40 mg.

Autres noms:
  • Xtandi
Expérimental: Bras AA
AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules plus acétate d'abiratérone
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Acétate d'abiratérone

L'acétate d'abiratérone 1000 mg PO QD sera administré avec de la prednisone BID. Le patient doit recevoir de l'abiratérone/prednisone conformément aux informations de prescription pendant la période d'évaluation DLT, cycle 1 et cycle 2. Après le cycle 2, les modifications nécessaires de la dose d'abiratérone/prednisone peuvent suivre la pratique standard de l'établissement.

L'acétate d'abiratérone est fourni en comprimés de 250 mg.

Autres noms:
  • Zytiga
Expérimental: Bras F
AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules plus durvaluamb chez des patients post-immunothérapie atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Les patients seront répartis au hasard (1:1) entre les bras F et G.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Durvalumab
Le durvalumab sera administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. Le durvalumab doit être reconstitué en utilisant des techniques aseptiques avec de l'eau stérile pour injection. La solution reconstituée sera diluée avec une solution saline à 0,9 % (p/v) avant la perfusion IV.
Autres noms:
  • MEDI4736
Expérimental: Bras G
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules chez des patients post-immunothérapie atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Les patients seront répartis au hasard (1:1) entre les bras F et G.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras H
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules chez des patients post-immunothérapie avec d'autres tumeurs solides.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras je
AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules plus durvalumab chez des patients naïfs d'immunothérapie atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients seront répartis au hasard (1:1) entre les bras I et J.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Durvalumab
Le durvalumab sera administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. Le durvalumab doit être reconstitué en utilisant des techniques aseptiques avec de l'eau stérile pour injection. La solution reconstituée sera diluée avec une solution saline à 0,9 % (p/v) avant la perfusion IV.
Autres noms:
  • MEDI4736
Expérimental: Bras J
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules chez des patients naïfs d'immunothérapie atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients seront répartis au hasard (1:1) entre les bras I et J.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras K
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules chez des patients naïfs d'immunothérapie atteints d'un carcinome colorectal.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras KD
AZD4635 sous forme de suspension de nanoparticules plus durvalumab chez des patients naïfs d'immunothérapie atteints d'un carcinome colorectal.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Durvalumab
Le durvalumab sera administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. Le durvalumab doit être reconstitué en utilisant des techniques aseptiques avec de l'eau stérile pour injection. La solution reconstituée sera diluée avec une solution saline à 0,9 % (p/v) avant la perfusion IV.
Autres noms:
  • MEDI4736
Expérimental: Bras L
AZD4635 en monothérapie sous forme de suspension de nanoparticules chez des patients naïfs d'immunothérapie avec d'autres tumeurs solides.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras CA
AZD4635 formulation en capsule monothérapie 75 mg, 150 mg et 200 mg QD. Une dose plus faible de 125 mg ou 100 mg peut être administrée. La pharmacocinétique de la formulation en capsule à dose unique d'AZD4635 sera caractérisée le jour 1 du cycle 1 dans le bras CA. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre sera évaluée le jour 15 du cycle 1. Le cycle 1 et le cycle 2 seront administrés en cycles de 3 semaines pour évaluer la sécurité et la toxicité limitant la dose (DLT). Après le cycle 1, les PK seront collectés le jour 1 de chaque cycle pair (cycles 2, 4 et 6).
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Expérimental: Bras CB
AZD4635 capsule formulation 50 mg QD ou 75 mg QD plus durvalumab et oleclumab. La pharmacocinétique de la formulation de la capsule AZD4635 sera caractérisée lors des cycles 1, 2 et 4 (jour 1) dans le bras CB. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre sera évaluée le jour 15 du cycle 2. Le cycle 1 sera administré dans un cycle de 3 semaines pour évaluer la sécurité et la toxicité limitant la dose (DLT). Les PK seront également collectés le jour 1 des cycles 3 et 5.
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Durvalumab
Le durvalumab sera administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. Le durvalumab doit être reconstitué en utilisant des techniques aseptiques avec de l'eau stérile pour injection. La solution reconstituée sera diluée avec une solution saline à 0,9 % (p/v) avant la perfusion IV.
Autres noms:
  • MEDI4736
Médicament: Olélumab
Oleclumab 1500 mg sera administré par perfusion IV les jours 1 et 15 de chaque cycle.
Autres noms:
  • MEDI9447
Expérimental: Bras CC
AZD4635 capsule formulation 50 mg QD ou 75 mg QD plus docétaxel. La pharmacocinétique de la formulation de capsule à dose unique d'AZD4635 sera caractérisée le jour 1 du cycle 1 dans le bras CC. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre sera évaluée le jour 15 du cycle 1. Les cycles seront administrés en cycles de 3 semaines pour évaluer la sécurité et la toxicité limitant la dose (DLT). Après le cycle 1, les PK seront collectés le jour 1 de chaque cycle pair (cycles 2, 4 et 6).
Médicament: AZD4635
AZD4635 sera administré par voie orale sous forme de nanosuspension ou de capsule selon un schéma continu dans les bras A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, KD, L, AA et EA. Le produit médicamenteux à base de nanoparticules AZD4635 sera constitué extemporanément sous forme de suspension buvable par le patient immédiatement avant l'administration. Dans les bras CA, CB et CC, AZD4635 sera administré sous forme de gélules de 75 mg ou 50 mg. De plus, dans Arm CA, AZD4635 sera également administré à 150 mg et 200 mg, ou une dose inférieure de 125 mg ou 100 mg peut être administrée.
Médicament: Docétaxel

Les patients de la cohorte CC recevront du docétaxel 75 mg/m² par perfusion IV conformément aux normes de pratique institutionnelles le jour 1 de chaque cycle de traitement. Si la surface corporelle d'un patient est supérieure à 2,2 m², la dose de docétaxel sera ajustée à une surface corporelle de 2,2 m².

Le patient doit être prémédiqué avec de la dexaméthasone orale 8 mg (ou l'équivalent) deux fois par jour à partir de la veille du traitement pendant un total de 3 jours, ou conformément aux normes de pratique institutionnelles.

Autres noms:
  • Taxotère

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
L'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) chez les patients recevant AZD4635 en monothérapie par voie orale.
Délai: 3 semaines (un cycle)
Une approche basée sur le modèle de régression logistique bayésienne (BLRM) sera utilisée pour identifier l'ensemble de doses d'AZD4635 où l'incidence des DLT n'est pas supérieure à 33 %. Dans chaque bras, jusqu'à 3 patients seront initialement évalués. La dose sera augmentée au niveau de dose supérieur suivant si les 3 patients du niveau de dose précédent terminent la période d'évaluation DLT sans DLT. Après le premier DLT, le modèle BLRM sera exécuté et les résultats mis à la disposition du comité d'examen de la sécurité (SRC) pour guider les décisions de dosage ultérieures. Chaque cohorte de dose comprendra un maximum de 6 patients.
3 semaines (un cycle)
L'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) chez les patients recevant AZD4635 en association avec le durvalumab.
Délai: 7 semaines (incluant le cycle 0)
Une approche basée sur le modèle de régression logistique bayésienne (BLRM) sera utilisée pour identifier l'ensemble de doses d'AZD4635 où l'incidence des DLT n'est pas supérieure à 33 %. Dans chaque bras, jusqu'à 3 patients seront initialement évalués. La dose sera augmentée au niveau de dose supérieur suivant si les 3 patients du niveau de dose précédent terminent la période d'évaluation DLT sans DLT. Après le premier DLT, le modèle BLRM sera exécuté et les résultats mis à la disposition du comité d'examen de la sécurité (SRC) pour guider les décisions de dosage ultérieures. Chaque cohorte de dose comprendra un maximum de 6 patients.
7 semaines (incluant le cycle 0)
L'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) chez les patients recevant AZD4635 en association avec l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide.
Délai: 21 jours (Cycle 1)
La dose initiale d'AZD4635 est de 50 mg PO QD. Les escalades d'AZD4635 seront effectuées sur la base de données émergentes, y compris des preuves non cliniques ou cliniques, et d'une évaluation par le comité d'examen de la sécurité (SRC). Chaque cohorte de dose comprendra un maximum de 6 patients évaluables. 6 patients supplémentaires seront traités à la ou aux doses sélectionnées pour obtenir davantage d'innocuité, de tolérabilité et de pharmacocinétique.
21 jours (Cycle 1)
L'incidence des événements indésirables
Délai: Les patients seront suivis pendant 21 jours dans les cycles 1 et 2 ou 28 jours dans les cycles 3 et au-delà pour déterminer l'incidence des événements indésirables.
L'innocuité et la tolérabilité seront évaluées dans les cohortes de monothérapie et d'association en déterminant l'incidence des événements indésirables, y compris les résultats de laboratoire anormaux, les résultats de l'examen physique, les signes vitaux et l'analyse d'urine.
Les patients seront suivis pendant 21 jours dans les cycles 1 et 2 ou 28 jours dans les cycles 3 et au-delà pour déterminer l'incidence des événements indésirables.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration plasmatique maximale (Cmax) d'AZD4635 après administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Temps pour atteindre le pic de concentration plasmatique (tmax) d'AZD4635 après l'administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Constante du taux d'élimination terminale (λz) de l'AZD4635 après administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Demi-vie d'élimination terminale (t½λz) de l'AZD4635 après administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps après administration d'une dose unique d'AZD4635 au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1
Clairance plasmatique apparente (CL/F) après administration d'une dose unique d'AZD4635 au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Volume de distribution apparent (Vz/F) après administration d'une dose unique d'AZD4635 au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Temps de séjour moyen (MRT) de l'AZD4635 après administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Clairance rénale (CLR) de l'AZD4635 après administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis pendant une semaine maximum après une dose unique d'AZD4635 (cycle 0). L'échantillonnage pharmacocinétique à doses multiples commencera avec le cycle 1 jour 1.
Quantité d'AZD4635 excrétée inchangée dans l'urine (Ae) après administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: L'urine sera collectée et regroupée à des intervalles spécifiques : pré-dose (urine ponctuelle), 0 à 4 heures, 4 à 8 heures et 8 à 24 heures.
La quantité d'AZD4635 (et de ses métabolites) dans l'urine sera déterminée chez tous les patients. Collectes d'urine regroupées 0 à 4 heures après l'administration, 4 à 8 heures après l'administration et 8 à 24 heures après l'administration. Les patients recueilleront toute l'urine à la maison et apporteront la collecte groupée de 8 à 24 heures à la clinique. Le volume total de chaque échantillon regroupé sera enregistré, après quoi une aliquote de 10 ml sera prélevée pour analyse.
L'urine sera collectée et regroupée à des intervalles spécifiques : pré-dose (urine ponctuelle), 0 à 4 heures, 4 à 8 heures et 8 à 24 heures.
Fraction d'AZD4635 excrétée sous forme inchangée dans l'urine (fe) après administration d'une dose unique au cycle 0
Délai: L'urine sera collectée et regroupée à des intervalles spécifiques : pré-dose (urine ponctuelle), 0 à 4 heures, 4 à 8 heures et 8 à 24 heures.
La quantité d'AZD4635 (et de ses métabolites) dans l'urine sera déterminée chez tous les patients. Collectes d'urine regroupées 0 à 4 heures après l'administration, 4 à 8 heures après l'administration et 8 à 24 heures après l'administration. Les patients recueilleront toute l'urine à la maison et apporteront la collecte groupée de 8 à 24 heures à la clinique. Le volume total de chaque échantillon regroupé sera enregistré, après quoi une aliquote de 10 ml sera prélevée pour analyse.
L'urine sera collectée et regroupée à des intervalles spécifiques : pré-dose (urine ponctuelle), 0 à 4 heures, 4 à 8 heures et 8 à 24 heures.
Concentration plasmatique maximale d'AZD4635 à l'état d'équilibre (Cmax, ss) suite à des doses multiples le jour 15 du cycle 1 dans les bras de monothérapie et le jour 1 du cycle 1 et le jour 15 du cycle 3 dans les bras de thérapie combinée.
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
Temps pour atteindre le pic de concentration plasmatique d'AZD4635 à l'état d'équilibre (tmax, ss) après des doses multiples le cycle 1 jour 15 dans les bras de monothérapie et le cycle 1 jour 1 et le cycle 3 jour 15 dans les bras de thérapie combinée.
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
Concentration plasmatique minimale d'AZD4635 à l'état d'équilibre (Cmin, ss) après des doses multiples le cycle 1 jour 15 dans les bras de monothérapie et le cycle 1 jour 1 et le cycle 3 jour 15 dans les bras de thérapie combinée.
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps dans l'intervalle de dosage (ASCtau) après des doses multiples le cycle 1 jour 15 dans les bras de monothérapie et le cycle 1 jour 1 et le cycle 3 jour 15 dans les bras de thérapie combinée.
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
Clairance plasmatique apparente à l'état d'équilibre (CLss/F) après des doses multiples au cycle 1 jour 15 dans les bras de monothérapie et au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 15 dans les bras de thérapie combinée.
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments prédéfinis dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii) Échantillonnage clairsemé.
Étendue de l'accumulation d'AZD4635 (Rac) après plusieurs doses
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments pré-spécifiés dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii ) Échantillonnage clairsemé.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments pré-spécifiés dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii ) Échantillonnage clairsemé.
Dépendance temporelle des paramètres pharmacocinétiques (TCP) de l'AZD4635 après administration multiple.
Délai: Les échantillons seront prélevés à des moments pré-spécifiés dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii ) Échantillonnage clairsemé.
La concentration plasmatique d'AZD4635 sera déterminée par examen du profil concentration-temps. Un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des ECG appariés est requis en phase 1a et dans les cohortes NSCLC et mCRPC dans la partie monothérapie de l'étude. Une fois que le profil pharmacocinétique a été suffisamment caractérisé, la collecte d'échantillons dans les cohortes d'expansion mCRPC et NSCLC peut être limitée pour coïncider avec les points temporels appariés à l'ECG chez les patients nouvellement inscrits. Des collections d'échantillons éparses sont nécessaires pour les patients des cohortes CCR, Post-IO Other et IO-Naïve Other.
Les échantillons seront prélevés à des moments pré-spécifiés dans la partie à doses multiples de l'étude commençant par le cycle 1 jour 1. L'échantillonnage sera effectué sur 1 des 3 calendriers : i) échantillonnage intensif, ii) échantillonnage apparié à l'ECG, ou iii ) Échantillonnage clairsemé.
La concentration de durvalumab et d'anticorps anti-médicament dans le plasma lorsqu'ils sont administrés en association avec AZD4635
Délai: Pré-perfusion et fin de perfusion au jour 1 des cycles 2 et 5. Pré-perfusion au jour 1 des cycles 3 et 8 et 90 jours après la dernière dose de durvalumab.
La concentration plasmatique de durvalumab et d'anticorps anti-médicament sera déterminée par l'examen du profil concentration-temps. La date et l'heure de prélèvement de chaque échantillon seront enregistrées.
Pré-perfusion et fin de perfusion au jour 1 des cycles 2 et 5. Pré-perfusion au jour 1 des cycles 3 et 8 et 90 jours après la dernière dose de durvalumab.
L'effet de l'AZD4635 sur l'intervalle QTc
Délai: Lors du dépistage et aux jours 1, 2 et 15 du cycle 1, au jour 1 de chaque cycle par la suite, et à la fin du traitement et à chaque visite de suivi sans progression.
Des ECG à douze dérivations seront obtenus après que le patient se soit reposé en décubitus dorsal pendant au moins 10 minutes. Pour chaque instant, 3 enregistrements ECG doivent être effectués à des intervalles d'environ 2 à 5 minutes.
Lors du dépistage et aux jours 1, 2 et 15 du cycle 1, au jour 1 de chaque cycle par la suite, et à la fin du traitement et à chaque visite de suivi sans progression.
Réponse tumorale
Délai: La réponse tumorale sera évaluée 6 semaines après le début du traitement puis toutes les 8 semaines ; après 18 mois, les évaluations auront lieu toutes les 12 semaines.

La catégorisation de l'évaluation objective de la réponse tumorale sera basée sur les directives RECIST version 1.1 pour la réponse (RC (réponse complète), PR (réponse partielle), SD (maladie stable) et PD (maladie évolutive).

Pour les patients qui n'ont qu'une maladie non mesurable au départ, la catégorisation de l'évaluation objective de la réponse tumorale sera basée sur les directives RECIST Version 1.1 pour la réponse aux lésions non cibles (NTL) : CR, PD et Non CR/Non PD.
La réponse tumorale sera évaluée 6 semaines après le début du traitement puis toutes les 8 semaines ; après 18 mois, les évaluations auront lieu toutes les 12 semaines.
Survie sans progression
Délai: Les patients seront restadifiés après 6 semaines (+/- 7 jours) et toutes les 8 semaines (+/- 7 jours) par la suite, à la fin de la visite de traitement si nécessaire, et lors des visites de suivi sans progression s'ils interrompent le traitement de l'étude avant progression.
La survie sans progression est définie comme l'intervalle de temps entre la première dose d'AZD4635 et la date de progression objective de la maladie ou de décès (quelle qu'en soit la cause en l'absence de progression), que le patient se retire ou non du traitement à l'étude. Les sujets qui n'ont pas progressé ou qui sont décédés au moment de l'analyse seront censurés au moment de la dernière évaluation RECIST évaluable.
Les patients seront restadifiés après 6 semaines (+/- 7 jours) et toutes les 8 semaines (+/- 7 jours) par la suite, à la fin de la visite de traitement si nécessaire, et lors des visites de suivi sans progression s'ils interrompent le traitement de l'étude avant progression.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

AstraZeneca

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Johanna Bendell, MD, SCRI Development Innovations, LLC

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 juin 2016

Achèvement primaire (Réel)

31 décembre 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

31 mars 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 février 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 avril 2016

Première publication (Estimé)

18 avril 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 mai 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 mai 2023

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D8730C00001
  • REFMAL 435 (Autre identifiant: Sarah Cannon Development Innovations, LLC)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les chercheurs qualifiés peuvent demander l'accès aux données anonymisées individuelles des patients du groupe d'entreprises AstraZeneca parrainé par des essais cliniques via le portail de demande. Toutes les demandes seront évaluées conformément à l'engagement de divulgation AZ : https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Délai de partage IPD

AstraZeneca respectera ou dépassera la disponibilité des données conformément aux engagements pris envers les principes de partage des données de l'EFPIA Pharma. Pour plus de détails sur nos délais, veuillez vous reporter à notre engagement de divulgation sur https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Critères d'accès au partage IPD

Lorsqu'une demande a été approuvée, AstraZeneca fournira l'accès aux données anonymisées au niveau du patient dans un outil sponsorisé approuvé . Un accord de partage de données signé (contrat non négociable pour les accesseurs de données) doit être en place avant d'accéder aux informations demandées. De plus, tous les utilisateurs devront accepter les termes et conditions du SAS MSE pour y accéder. Pour plus de détails, veuillez consulter les déclarations de divulgation à l'adresse https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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