進行性固形悪性腫瘍患者におけるAZD4635の第1相臨床試験

包含基準

1. 患者は研究に同意し、研究固有の手順、サンプリング、または分析の前に、署名と日付が記載された書面によるインフォームドコンセント文書を提供する必要があります。
2. 18歳以上
3. 体重 ≥77 ポンド (35 kg)
4. アーカイブ腫瘍組織サンプルの入手可能性。 アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合は、新鮮な生検からの組織を使用できます。
5. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1で、過去2週間（週）にわたって臨床的悪化がなく、少なくとも9週間の治療を完了することができる可能性があります。
6. 正常血圧または十分に管理された血圧（収縮期

7. 女性は、スクリーニング時から研究中止後3か月まで適切な避妊手段を使用する必要があり、授乳中ではなく、投与開始前に妊娠検査で陰性でなければならず、または以下を満たすことにより、出産の可能性がないという証拠が必要です。スクリーニング時の次の基準のいずれか:

   • 閉経後: 50 歳以上で、すべての外因性ホルモン療法の中止後、少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
   • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮は記録されていません。
   • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後少なくとも 12 か月間無月経であり、血清卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
8. 男性患者は、研究期間中および治療中止後3か月間、バリア避妊を喜んで使用する必要があります。
9. 経口薬を飲み込んで保持する能力。

フェーズ 1a アーム AA および EA の追加の包含基準

1. Arms AAおよびEAの患者は、組織学的または細胞学的に確認された転移性前立腺癌を患っていなければなりません。 注：患者は骨のみの転移性疾患の可能性があります。

• 患者は去勢抵抗性でなければなりません（つまり、 外科的去勢後または医学的アンドロゲン除去療法中に転移が進行した場合）。 (ゴナドトロピン放出ホルモン類似体を用いた医学的去勢療法を受けている患者は、この研究の間、この治療を継続する必要があります。)
• -患者は、少なくとも1つのホルモン剤（酢酸アビラテロン、エンザルタミドまたはアパルタミド）による前治療を受けている必要があります。 以前にアパルタミドを受けた患者は、酢酸アビラテロン（Arm AA）に割り当てられます。 注: 以前の化学療法は許可されていますが、必須ではありません。
• 患者は病気の進行の証拠を持っていなければなりません。

フェーズ 1a アーム CA の追加の包含基準

1. Arm CAの患者は、組織学的/細胞学的に確認された進行性固形腫瘍悪性腫瘍を有し、標準治療を受けて進行している必要があります。

フェーズ 1a アーム CB および CC の追加の包含基準

1. Arms CB および CC の患者は、組織学的または細胞学的に確認された転移性前立腺がんの可能性があります。

   • 患者は去勢抵抗性でなければなりません (すなわち、外科的去勢後または医学的アンドロゲン除去療法中に転移が進行した場合)。 ゴナドトロピン放出ホルモン類似体による医療去勢療法を受けている患者は、この研究の間、この治療を継続する必要があります。 注: 前立腺癌の患者は、骨のみの転移性疾患を有する可能性があります。

   • 患者は病気の進行の証拠を持っている必要があります。 または

   • コホート CB の患者は、組織学的/細胞学的に確認された進行性固形腫瘍悪性腫瘍で、標準治療を受けて進行している必要があります。

   または • コホート CC の患者は、ドセタキセルによる治療に適した進行性固形腫瘍悪性腫瘍が組織学的/細胞学的に確認されている必要があります。

   フェーズ 1b の追加の包含基準

1. 患者は、次のいずれかの反復測定に適した疾患を持っている必要があります。 (RECIST v1.1)、または b) mCRPC 患者 (Arm I および J) の場合、患者は測定可能な PSA が正常範囲 (局所範囲ごと) を超えている必要があります。
2. mCRPC、CRC、および「その他」の腫瘍を有する最低 10 人の患者は、登録時に生検 (ペア) のために安全にアクセスできる疾患部位を持っている必要があります。 アクセス可能な病変は、臨床的に禁忌でない限り、（スクリーニング時に）生検可能であり、（単剤療法の2週間後に）生検を繰り返すことができるものとして定義されます。 2番目のサンプルが採取されない場合、患者は研究に残り、患者にペナルティや利益の損失はなく、研究の他の側面から除外されることはありません. 腫瘍特異的コホートは綿密に監視され、希望する数の生検可能な患者が登録されていることを確認します。 生検の要件は、治験責任医師による最初のアプローチ時に各患者に明確にされなければなりません。

3. 免疫療法後のNSCLC患者（アームFおよびG）には、以下のすべてが適用されなければなりません：

   • -患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性または転移性NSCLCを持っている必要があります。 既知の EGFR 活性化変異または ALK 再構成を有する患者は除外されます。
   • -患者は、抗PD-1 / PD-L1 mAb療法を単独または併用して以前に1つ（ただし1つ以下）の治療を受けており、進行または反応してから反応を停止した必要があります。

4. その他の免疫療法後の患者（H 群）については、以下のすべてを適用する必要があります。

   • 患者は、組織学的または細胞学的に確認された、免疫チェックポイント耐性の悪性腫瘍（例えば、RCC、頭頸部がん、または抗PD1治療の設定が承認されているMSI高がん）を持っている必要があります。
   • -患者は、抗PD-1 / PD-L1 mAb治療を伴う以前の治療の少なくとも1つのライン（および2つ以下のライン）を、単独または併用で以前に受けていなければならず、進行または反応し、その後反応を停止した.

5. 免疫チェックポイント未治療の CRPC 患者 (Arm I および J) には、次のすべてが適用されなければなりません。

   • 患者は、組織学的または細胞学的に確認された転移性前立腺癌に罹患している必要があります。

   • 患者は去勢抵抗性である必要があります（すなわち、外科的去勢後または医学的アンドロゲン除去療法中に転移が進行した場合）。 ゴナドトロピン放出ホルモン類似体による医療去勢療法を受けている患者は、この研究の間、この治療を継続する必要があります。
   • -患者は、以前に標準治療を受けて進行している必要があります。
   • mCRPC が登録された患者 80 人中約 60 人が、繰り返し測定に適した測定可能な疾患 (mCRPC アーム I および J のそれぞれで患者 40 人中約 30 人) を持っている必要があります (RECIST v1.1)。 登録は、測定可能な疾患を有する必要な数の患者が研究に参加することを確認するために監視されます。

6. 免疫チェックポイント未治療の患者（アーム K および KD）の場合、次のすべてに該当する必要があります。

   • -患者は免疫チェックポイント未治療の組織学的/細胞学的に確認された進行性または転移性結腸直腸癌（CRC）を持っている必要があります。
   • -患者は、以前に少なくとも1つの化学療法レジメンを受けて進行している必要があります。

7. 他の免疫チェックポイントナイーブ腫瘍患者（アームL）には、以下のすべてが適用されなければなりません：

   • 他の免疫チェックポイントを有する患者は、組織学的/細胞学的に未治療であり、標準治療を受けて進行した進行性固形腫瘍タイプであることが確認されました。

除外基準

1. 以下のいずれかによる治療：

   • 最初の投与から 6 週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシン C。
   • -21日以内または5半減期（どちらか短い方）以内の以前の治療レジメンまたは臨床研究からの全身抗がん化学療法、低分子、生物学的、またはホルモン剤。 -そのような薬剤の最後の投与と治験薬の最初の投与との間に少なくとも7日が経過している必要があります。 例外：アンドロゲン除去療法は、前立腺癌患者に推奨されます。
   • 別の治療臨床試験への登録。 例外: 患者は、治験用画像検査または非治療研究に参加することが許可されています。
   • -患者は、敏感なBCRPまたはOAT1基質であることが知られているRxまたは非Rx薬または他の製品を持っていました CYP1A2の強力な阻害剤/誘導剤であり、投与1日目の2週間前に中止することはできず、研究全体で2週間まで差し控えることができませんAZD4635の最後の投与後。
   • セントジョンズワート、カバ、エフェドラ（マオウ）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、高麗人参を含むがこれらに限定されないハーブ製剤/医薬品は、研究全体で許可されていません。 患者は、AZD4635 の初回投与の 7 日前にこれらの漢方薬の使用を中止する必要があります。
   • 研究治療中に強いCYP3A4または狭い治療指数のCYP2D6基質の同時投与が必要な場合、患者はアビラテロン酢酸アーム（Arm AA）に割り当てられない場合があります。
   • 患者は、強力な CYP2C8 阻害剤、強力または中等度の CYP3A4 または CYP2C8 インデューサー、または CYP3A4、CYP2C9、および CYP2C19 基質の同時投与が試験治療中に必要な場合、エンザルタミド群 (Arm EA) に割り当てられない場合があります。
   • クマジンによる継続的な治療。
   • 発作のリスクを高める別のA1Rアンタゴニストとの併用薬（例：テオフィリンまたはアミノフィリン）。
   • 本研究における AZD4635 (すなわち、この研究の別のアームで以前に開始された AZD4635 による投薬)、または AZD4635 または他の A2AR アンタゴニストによる以前の治療。
   • 継続的なコルチコステロイドの使用。 注: 酢酸アビラテロン (アーム AA) を含むアームに割り当てられた mCRPC 患者は、グルココルチコイド補充療法の処方に従ってプレドニゾンを服用し、ドセタキセルアーム (アーム CC) に割り当てられた患者は、重度の過敏反応を防ぐために予防的にデキサメタゾン (または同等物) を服用する必要があります。
   • -研究治療の最初の投与から4週間以内の大手術（血管アクセスの配置を除く）。
   • -4週間以内の広い照射野による放射線療法、または試験治療の最初の投与から2週間以内の緩和のための限られた照射野による放射線療法。
2. -オレクルマブ治療の予定された最初の投与前の3か月以内に心筋梗塞、一過性脳虚血発作、または脳卒中の既往歴がある患者（Arm CB）。
3. 脱毛症を除いて、研究治療の開始時にCTCAEグレード1を超える以前の治療による未解決の毒性は、メディカルモニターと話し合う必要があります。
4. -発作、中枢神経系腫瘍またはCNS転移の病歴。 進行性 NSCLC 患者では無症状の CNS 転移が発生するため、そのような患者は、適格性を判断するために脳 MRI または CT スキャンによる必須のスクリーニングを受ける必要があります。
5. -薬物投与に先立つ4週間の重大な精神疾患。
6. -治験責任医師が判断した場合、制御されていない高血圧、活動的な出血素因、またはB型肝炎、C型肝炎、およびヒト免疫不全ウイルスを含む活動的な感染症を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。

7. -別の原発性浸潤性悪性腫瘍の病歴または存在：

   •治験薬の初回投与の2年以上前に治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍。

   • 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない。

   • 適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない。

   • 監視下にあるローカライズされた非侵襲的プライマリ。

8. 以下の心臓基準のいずれか：

   •平均静止補正QT間隔（QTcF）が3つのECGから得られた>470ミリ秒。

   • 安静時の ECG のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常 (完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロックなど)。

   • 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、40 歳未満の原因不明の突然死など、QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因、または関連することが知られている併用薬QT間隔を延長します。 QT間隔を延長することが知られている薬を服用している患者は、研究の承認のためにメディカルモニターまたはスポンサーと話し合うことができます。
   • 駆出率

9. -次の検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備または臓器機能：

   • 絶対好中球数

   • 血小板数
   • ヘモグロビン
   • ALT および/または AST >2.5 x 正常の上限 (ULN) 明らかな肝転移がない場合、または肝転移がある場合は >5 x ULN
   • 総ビリルビン >1.5 x ULN
   • -クレアチニンクリアランスと同時にクレアチニン>1.5 x ULN
10. -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、またはAZD4635の適切な吸収を妨げる以前の重大な腸切除。
11. 開口性口腔潰瘍のある患者は、AZD4635 経口懸濁液の投与を避ける必要があります。
12. 重度の肝障害のある患者 (Child-Pugh クラス C) は、アビラテロン酢酸塩を含む mCRPC とホルモン群に登録することは許可されていません。
13. 免疫抑制治療を必要とする臓器移植。

14. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患を含む[例 大腸炎、クローン病]、憩室炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ウェグナー症候群、重症筋無力症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎、自己免疫性肺炎、自己免疫性腎炎または腎症など)治療開始。 以下は、この基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症。
    • ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症（例えば、橋本病の後）。
    • 全身治療を必要としない乾癬または湿疹。
15. -以前のグレード3以上、重篤、または生命を脅かす免疫介在性反応の前の患者 抗PD-1または他の免疫腫瘍療法。
16. -AZD4635またはAZD4635と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。
17. 患者が研究手順、制限、および/または要件を順守する可能性が低い場合、患者が研究に参加すべきではないという治験責任医師またはメディカルモニターによる判断。