Eine klinische Phase-1-Studie zu AZD4635 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien

1. Der Patient muss der Studie zustimmen und vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen oder Analysen eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vorlegen.
2. Alter ≥18 Jahre
3. Gewicht ≥77 lbs (35 kg)
4. Verfügbarkeit einer archivierten Tumorgewebeprobe. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, kann Gewebe aus einer frischen Biopsie verwendet werden.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 ohne klinische Verschlechterung in den letzten 2 Wochen (Wochen) und wahrscheinlich in der Lage, mindestens 9 Wochen der Behandlung abzuschließen.
6. Normotensiver oder gut kontrollierter Blutdruck (systolischer

7. Frauen sollten vom Zeitpunkt des Screenings bis 3 Monate nach Beendigung der Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben oder durch Erfüllung nachweislich nicht gebärfähig sein eines der folgenden Kriterien beim Screening:

   • Postmenopausal: definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Absetzen aller exogenen Hormonbehandlungen.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons und des luteinisierenden Hormons im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung aufweisen.
8. Männliche Patienten sollten bereit sein, für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.
9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Phase-1a-Arme AA und EA

1. Patienten in den Armen AA und EA müssen metastasierten Prostatakrebs mit histologischer oder zytologischer Bestätigung haben. Hinweis: Der Patient kann nur Knochenmetastasen haben.

• Die Patienten müssen kastrationsresistent sein (d.h. entwickelte Progression von Metastasen nach chirurgischer Kastration oder während einer medizinischen Androgenablationstherapie). (Patienten, die eine medizinische Kastrationstherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga erhalten, sollten diese Behandlung während dieser Studie fortsetzen.)
• Die Patienten müssen zuvor eine Behandlung mit mindestens einem der hormonellen Wirkstoffe (Abirateronacetat, Enzalutamid oder Apalutamid) erhalten haben. Patienten, die zuvor Apalutamid erhalten haben, werden Abirateronacetat zugeteilt (Arm AA). Hinweis: Eine vorherige Chemotherapie ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Die Patienten müssen einen Nachweis über das Fortschreiten der Krankheit haben.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Phase-1a-Arm-CA

1. Patienten in Arm CA müssen eine histologisch/zytologisch bestätigte fortgeschrittene Malignität eines soliden Tumors haben, die eine oder mehrere Standardtherapie(n) erhalten und fortgeschritten ist.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Phase-1a-Arme CB und CC

1. Patienten in den Armen CB und CC können metastasierten Prostatakrebs mit histologischer oder zytologischer Bestätigung haben:

   • Der Patient muss kastrationsresistent sein (d. h. entwickelte Progression von Metastasen nach chirurgischer Kastration oder während einer medizinischen Androgenablationstherapie). Patienten, die eine medizinische Kastrationstherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga erhalten, sollten diese Behandlung während dieser Studie fortsetzen. Hinweis: Patienten mit Prostatakrebs können nur Knochenmetastasen haben.

   • Der Patient muss einen Nachweis über das Fortschreiten der Krankheit haben. Oder

   • Patienten in Kohorte CB müssen eine histologisch/zytologisch bestätigte fortgeschrittene Malignität eines soliden Tumors haben, die Standardbehandlung(en) erhalten hat und fortgeschritten ist.

   Oder • Patienten in Kohorte CC sollten einen histologisch/zytologisch bestätigten fortgeschrittenen malignen soliden Tumor haben, der für eine Behandlung mit Docetaxel geeignet ist.

   Zusätzliche Einschlusskriterien für Phase 1b

1. Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die für eine wiederholte Messung geeignet ist, entweder: a) mindestens eine Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Röntgen genau beurteilt werden kann und die für eine wiederholte Messung geeignet ist (RECIST v1.1) oder b) bei Patienten mit mCRPC (Arme I und J) müssen die Patienten einen messbaren PSA-Wert über den normalen Grenzwerten haben (gemäß lokalen Bereichen).
2. Mindestens 10 Patienten mit mCRPC, CRC und „anderen“ Tumoren müssen bei der Aufnahme eine Krankheitsstelle haben, die für eine Biopsie (gepaart) sicher zugänglich ist. Zugängliche Läsionen sind definiert als solche, die (beim Screening) biopsierbar und für eine wiederholte Biopsie (nach 2 Wochen Monotherapie) zugänglich sind, sofern nicht klinisch kontraindiziert. Falls die zweite Probe nicht entnommen wird, verbleibt der Patient in der Studie und es entstehen dem Patienten keine Strafen oder Nutzenverluste und er wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen. Die tumorspezifischen Kohorten werden engmaschig überwacht, um sicherzustellen, dass die gewünschte Anzahl an biopsierbaren Patienten aufgenommen wird. Die Notwendigkeit von Biopsien muss jedem Patienten zum Zeitpunkt der ersten Kontaktaufnahme durch den Prüfarzt klar gemacht werden.

3. Für Patienten nach einer Immuntherapie mit NSCLC (Arme F und G) müssen alle folgenden Punkte zutreffen:

   • Patienten müssen fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit histologischer oder zytologischer Bestätigung haben. Patienten mit bekannten EGFR-aktivierenden Mutationen oder ALK-Umlagerungen sind ausgeschlossen.
   • Der Patient muss zuvor eine (aber nicht mehr als eine) vorherige Therapielinie mit einer Anti-PD-1/PD-L1-mAb-Therapie entweder allein oder in Kombination erhalten haben und entweder fortgeschritten oder angesprochen und dann nicht mehr angesprochen haben.

4. Für andere Patienten nach der Immuntherapie (Arm H) müssen alle folgenden Punkte zutreffen:

   • Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Immun-Checkpoint-resistente bösartige Erkrankung (z. B. RCC, Kopf-Hals-Karzinom oder MSI-hoher Krebs mit zugelassenen Einstellungen für eine Anti-PD1-Behandlung) haben.
   • Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Linie (und nicht mehr als 2 Linien) einer vorherigen Therapie mit einer Anti-PD-1/PD-L1-mAb-Therapie erhalten haben, entweder allein oder in Kombination, und entweder fortgeschritten sein oder angesprochen und dann nicht mehr angesprochen haben .

5. Für Immun-Checkpoint-naive CRPC-Patienten (Arme I und J) müssen alle folgenden Punkte zutreffen:

   • Patienten müssen metastasierten Prostatakrebs mit histologischer oder zytologischer Bestätigung haben.

   • Die Patienten müssen kastrationsresistent sein (d. h. entwickelte Progression von Metastasen nach chirurgischer Kastration oder während einer medizinischen Androgenablationstherapie). Patienten, die eine medizinische Kastrationstherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon erhalten, sollten diese Behandlung während dieser Studie fortsetzen.
   • Die Patienten müssen zuvor Standardtherapie(n) erhalten und Fortschritte gemacht haben.
   • Ungefähr 60 von 80 Patienten mit eingeschlossenem mCRPC müssen eine messbare Erkrankung haben (ungefähr 30 von 40 Patienten in jedem der mCRPC-Arme I und J), die für eine wiederholte Messung geeignet ist (RECIST v1.1). Die Aufnahme wird überwacht, um sicherzustellen, dass die erforderliche Anzahl von Patienten mit messbarer Erkrankung in die Studie aufgenommen wird.

6. Für Immun-Checkpoint-naive Patienten (Arme K und KD) müssen alle folgenden Punkte zutreffen:

   • Die Patienten müssen ein histologisch/zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom (CRC) haben, das im Immuncheckpoint naiv ist.
   • Die Patienten müssen zuvor mindestens 1 vorangegangenes Chemotherapie-Schema erhalten und Fortschritte gemacht haben.

7. Für andere Immun-Checkpoint-naive Tumorpatienten (Arm L) müssen alle folgenden Punkte zutreffen:

   • Patienten mit einem anderen Immun-Checkpoint-naiven histologisch/zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumortyp, der eine Standardtherapie(n) erhalten und Fortschritte gemacht hat.

Ausschlusskriterien

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis.
   • Alle systemischen Anti-Krebs-Chemotherapien, niedermolekularen, biologischen oder hormonellen Wirkstoffe aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist). Zwischen der letzten Dosis eines solchen Mittels und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. AUSNAHME: Eine Androgendeprivationstherapie wird für Patienten mit Prostatakrebs empfohlen.
   • Aufnahme in eine andere therapeutische klinische Studie. AUSNAHME: Patienten dürfen an bildgebenden Untersuchungen oder nicht-therapeutischen Studien teilnehmen.
   • Der Patient hat Rx- oder Nicht-Rx-Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie empfindliche BCRP- oder OAT1-Substrate oder starke Inhibitoren/Induktoren von CYP1A2 sind, die nicht 2 Wochen vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt und während der gesamten Studie bis 2 Wochen ausgesetzt werden dürfen nach der letzten Dosis von AZD4635.
   • Pflanzliche Präparate/Medikamente sind während der gesamten Studie nicht erlaubt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron, Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Patienten sollten diese pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis von AZD4635 absetzen.
   • Der Patient darf nicht dem Abirateronacetat-Arm (Arm AA) zugeordnet werden, wenn während der Studienbehandlung die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4- oder eines CYP2D6-Substrats mit geringer therapeutischer Breite erforderlich ist.
   • Der Patient darf keinem Enzalutamid-Arm (Arm EA) zugeordnet werden, wenn während der Studienbehandlung die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP2C8-Inhibitors, eines starken oder mäßigen CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors oder von CYP3A4-, CYP2C9- und CYP2C19-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite erforderlich ist.
   • Laufende Behandlung mit Coumadin.
   • Begleitmedikation mit einem anderen A1R-Antagonisten, der das Anfallsrisiko erhöhen würde (z. B. Theophyllin oder Aminophyllin).
   • AZD4635 in der vorliegenden Studie (d. h. Dosierung mit AZD4635, die zuvor in einem anderen Arm dieser Studie begonnen wurde) oder vorherige Therapie mit AZD4635 oder einem anderen A2AR-Antagonisten.
   • Laufende Anwendung von Kortikosteroiden. HINWEIS: mCRPC-Patienten, die einem Arm mit Abirateronacetat (Arm AA) zugeordnet sind, sollten Prednison einnehmen, wie es für die Glukokortikoid-Ersatztherapie vorgeschrieben ist, und Patienten, die dem Docetaxel-Arm (Arm CC) zugeordnet sind, sollten prophylaktisch Dexamethason (oder Äquivalent) einnehmen, um schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zu verhindern.
   • Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   • Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
2. Patient mit Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke oder Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der geplanten ersten Dosis der Oleclumab-Behandlung (Arm CB).
3. Mit Ausnahme von Alopezie müssen alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 sind, mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
4. Vorgeschichte von Krampfanfällen, Tumoren des Zentralnervensystems oder ZNS-Metastasen. Aufgrund der Inzidenz stiller ZNS-Metastasen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC müssen sich solche Patienten einem obligatorischen Screening mit Gehirn-MRT oder CT-Scan unterziehen, um die Eignung zu bestimmen.
5. Signifikante psychische Erkrankung in den 4 Wochen vor der Verabreichung des Arzneimittels.
6. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, aktiver Blutungsneigung oder aktiver Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immunschwächevirus. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

7. Anamnese oder Vorhandensein einer anderen primären invasiven Malignität mit Ausnahme von:

   • Malignität behandelt mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit ≥2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten.

   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.

   • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.

   • Lokalisierter nicht-invasiver primärer unter Überwachung.

8. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) >470 ms aus 3 EKGs.

   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades.

   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder alle bekannten Begleitmedikationen verlängern das QT-Intervall. Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, können mit dem medizinischen Monitor oder dem Sponsor zur Studiengenehmigung besprochen werden.
   • Ejektionsfraktion

9. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl

   • Thrombozytenzahl
   • Hämoglobin
   • ALT und/oder AST > 2,5 x der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN
   • Kreatinin > 1,5 x ULN gleichzeitig mit Kreatinin-Clearance
10. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von AZD4635 ausschließen würden.
11. Jeder Patient mit offenen oralen Ulzerationen sollte die Verabreichung von AZD4635-Suspension zum Einnehmen vermeiden.
12. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) dürfen nicht in die mCRPC-plus-Hormon-Arme aufgenommen werden, die Abirateronacetat enthalten.
13. Organtransplantation, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert.

14. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Kolitis, Morbus Crohn], Divertikulitis, Zöliakie, systemischer Lupus erythematös, Wegner-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, autoimmune Pneumonitis, autoimmune Nephritis oder Nephropathie usw.) innerhalb der letzten 3 Jahre vor dem Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Vitiligo oder Alopezie.
    • Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Krankheit), stabil bei Hormonersatz.
    • Psoriasis oder Ekzem, das keiner systemischen Behandlung bedarf.
15. Patienten mit früheren schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen immunvermittelten Reaktionen ≥ Grad 3 nach vorheriger Anti-PD-1- oder anderen immunonkologischen Therapien.
16. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen AZD4635 oder Medikamente mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD4635.
17. Beurteilung durch den Prüfarzt oder den medizinischen Monitor, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und/oder Anforderungen erfüllt.