En klinisk fas 1-studie av AZD4635 hos patienter med avancerade solida maligniteter

Inklusionskriterier

1. Patienten måste samtycka till studien och tillhandahålla ett undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer, provtagningar eller analyser påbörjas.
2. Ålder ≥18 år
3. Vikt ≥77 lbs (35 kg)
4. Tillgänglighet av ett arkivtumörvävnadsprov. Om arkivtumörvävnad inte är tillgänglig kan vävnad från en ny biopsi användas.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1 utan klinisk försämring under de föregående 2 veckorna (veckorna) och sannolikt kunna fullfölja minst 9 veckors behandling.
6. Normotensivt eller välkontrollerat blodtryck (systoliskt

7. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel från tidpunkten för screening till 3 månader efter att studien avbrutits, bör inte amma och måste ha negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas, eller måste ha bevis för icke-fertil förmåga genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

   • Postmenopausal: definieras som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
   • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte tubal ligering.
   • Kvinnor under 50 år kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i minst 12 månader efter upphörande av exogena hormonbehandlingar, och har follikelstimulerande hormon- och luteiniserande hormonnivåer i serum i postmenopausala intervallet för institutionen.
8. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel under hela studien och i 3 månader efter avslutad behandling.
9. Förmåga att svälja och behålla oral medicin.

Ytterligare inkluderingskriterier för Fas 1a Arms AA och EA

1. Patienter i armarna AA och EA måste ha metastaserad prostatacancer med histologisk eller cytologisk bekräftelse. Obs: Patienten kan ha benmetastaserande sjukdom.

• Patienter måste vara kastratresistenta (dvs. utvecklat progression av metastaser efter kirurgisk kastration eller under medicinsk androgenablationsterapi). (Patienter som får medicinsk kastrationsbehandling med gonadotropinfrisättande hormonanaloger bör fortsätta denna behandling under denna studie.)
• Patienter måste tidigare ha fått behandling med minst ett av de hormonella medlen (abirateronacetat, enzalutamid eller apalutamid). Patienter som tidigare fått apalutamid kommer att tilldelas abirateronacetat (arm AA). Obs: Tidigare kemoterapi är tillåten men krävs inte.
• Patienterna måste ha bevis på sjukdomsprogression.

Ytterligare inkluderingskriterier för Fas 1a Arm CA

1. Patienter i arm CA måste ha en histologiskt/cytologiskt bekräftad avancerad solid tumörmalignitet som har fått och utvecklats med standardbehandling(er).

Ytterligare inkluderingskriterier för Fas 1a Arms CB och CC

1. Patienter i Arms CB och CC kan ha metastaserad prostatacancer med histologisk eller cytologisk bekräftelse:

   • Patienten måste vara kastratresistent (d.v.s. utvecklad progression av metastaser efter kirurgisk kastration eller under medicinsk androgenablationsterapi). Patienter som får medicinsk kastrationsbehandling med gonadotropinfrisättande hormonanaloger bör fortsätta denna behandling under denna studie. Obs: Patient med prostatacancer kan ha benmetastaserande sjukdom.

   • Patienten måste ha bevis på sjukdomsprogression. Eller

   • Patienter i kohort CB måste ha en histologiskt/cytologiskt bekräftad avancerad solid tumörmalignitet som har fått och utvecklats med standardbehandling(er).

   Eller • Patienter i Cohort CC bör ha en histologiskt/cytologiskt bekräftad avancerad solid tumörmalignitet lämplig för behandling med docetaxel.

   Ytterligare inkluderingskriterier för fas 1b

1. Patienterna måste ha sjukdom som är lämplig för upprepad mätning, antingen: a) minst en lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller röntgen, som är lämplig för upprepad mätning (RECIST v1.1), eller b) för patienter med mCRPC (arm I och J) måste patienter ha mätbar PSA över normala gränser (per lokala intervall).
2. Minst 10 patienter med mCRPC, CRC och "Andra" tumörer kommer att behöva ha ett sjukdomsställe som är säkert tillgängligt för biopsi (parad) vid inskrivningen. Tillgängliga lesioner definieras som sådana som är biopsierbara (vid screening) och mottagliga för upprepad biopsi (efter 2 veckors monoterapi), såvida de inte är kliniskt kontraindicerade. I det fall att det andra provet inte tas kommer patienten att stanna kvar i studien och det kommer inte att uppstå någon påföljd eller förlorad nytta för patienten och de kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien. De tumörspecifika kohorterna kommer att övervakas noga för att säkerställa att det önskade antalet biopsierbara patienter registreras. Kravet på biopsier måste göras tydligt för varje patient vid tidpunkten för den första kontakten av utredaren.

3. För patienter efter immunterapi med NSCLC (arm F och G) måste allt av följande gälla:

   • Patienter måste ha avancerad eller metastaserande NSCLC med histologisk eller cytologisk bekräftelse. Patienter med kända EGFR-aktiverande mutationer eller ALK-omläggningar exkluderas.
   • Patienten måste tidigare ha fått en (men inte mer än en) rad av tidigare behandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb-terapi antingen ensam eller i kombination och ha antingen utvecklats eller svarat och sedan slutat svara.

4. För andra patienter efter immunterapi (arm H) måste allt av följande gälla:

   • Patienter måste ha en immun checkpoint-resistent malignitet (till exempel RCC, huvud- och halskarcinom eller MSI hög cancer som har godkända inställningar för anti-PD1 behandling), bekräftad histologiskt eller cytologiskt.
   • Patienter måste tidigare ha fått minst en rad (och inte mer än 2 rader) av tidigare behandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb-terapi, antingen ensam eller i kombination och har antingen utvecklats eller svarat och sedan slutat svara .

5. För immunkontrollpunktnaiva CRPC-patienter (arm I och J) måste allt av följande gälla:

   • Patienter måste ha metastaserad prostatacancer med histologisk eller cytologisk bekräftelse.

   • Patienterna måste vara kastratresistenta (d.v.s. utvecklat progression av metastaser efter kirurgisk kastrering eller under medicinsk androgenablationsterapi). Patienter som får medicinsk kastrationsbehandling med gonadotropinfrisättande hormonanalog bör fortsätta denna behandling under denna studie.
   • Patienterna måste tidigare ha fått och utvecklats med standardbehandling(er).
   • Cirka 60 av 80 patienter med inskrivna mCRPC måste ha en mätbar sjukdom (ungefär 30 av 40 patienter i var och en av mCRPC-arm I och J) som är lämplig för upprepad mätning (RECIST v1.1). Inskrivningen kommer att övervakas för att säkerställa att det erforderliga antalet patienter med mätbar sjukdom kommer in i studien.

6. För immunkontrollpunktnaiva patienter (armarna K och KD) måste allt av följande gälla:

   • Patienter måste ha immun checkpoint naiva histologiskt/cytologiskt bekräftat avancerad eller metastaserande kolorektalt karcinom (CRC).
   • Patienterna måste tidigare ha fått och gått vidare med minst 1 tidigare kemoterapiregim.

7. För andra naiva tumörpatienter (arm L) måste allt av följande gälla:

   • Patienter med annan immunkontrollpunkt naiva histologiskt/cytologiskt bekräftad avancerad solid tumörtyp som har fått och utvecklats med standardbehandling(er).

Exklusions kriterier

1. Behandling med något av följande:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor efter den första dosen.
   • Varje systemisk kemoterapi mot cancer, små molekyler, biologiska eller hormonella medel från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast). Minst 7 dagar måste ha förflutit mellan den sista dosen av ett sådant medel och den första dosen av studieläkemedlet. UNDANTAG: Androgen-deprivationsterapi rekommenderas för patienter med prostatacancer.
   • Inskrivning till en annan terapeutisk klinisk prövning. UNDANTAG: Patienter får delta i undersökningsundersökningar eller icke-terapeutiska studier.
   • Patienten har haft Rx- eller icke-Rx-läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga BCRP- eller OAT1-substrat eller vara potenta hämmare/inducerare av CYP1A2, som inte kan avbrytas 2 veckor före dag 1 av doseringen och hållas tillbaka under hela studien till 2 veckor. efter den sista dosen av AZD4635.
   • Växtbaserade preparat/mediciner är inte tillåtna under hela studien, inklusive men inte begränsat till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Patienter bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före den första dosen av AZD4635.
   • Patienten får inte tilldelas abirateronacetatarm (arm AA) om samtidig administrering av ett starkt CYP3A4- eller ett CYP2D6-substrat med ett smalt terapeutiskt index krävs under studiebehandlingen.
   • Patienten får inte tilldelas en enzalutamidarm (Arm EA) om samtidig administrering av starka CYP2C8-hämmare, stark eller måttlig CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare eller CYP3A4-, CYP2C9- och CYP2C19-substrat med ett smalt terapeutiskt index krävs under studiebehandlingen.
   • Pågående behandling med Coumadin.
   • Samtidig medicinering med en annan A1R-antagonist som skulle öka risken för anfall (t.ex. teofyllin eller aminofyllin).
   • AZD4635 i föreliggande studie (dvs. dosering med AZD4635 som tidigare initierats i en annan arm i denna studie), eller tidigare terapi med AZD4635 eller någon annan A2AR-antagonist.
   • Pågående kortikosteroidanvändning. OBS: mCRPC-patienter som tilldelas en arm med abirateronacetat (Arm AA) ska ta prednison enligt ordination för glukokortikoidersättningsterapi och patienter som tilldelas docetaxel-armen (Arm CC) ska ta profylaktisk dexametason (eller motsvarande) för att förhindra allvarliga överkänslighetsreaktioner.
   • Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
   • Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
2. Patient med tidigare anamnes på hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack eller stroke inom 3 månader före den planerade första dosen av oleclumabbehandling (arm-CB).
3. Med undantag för alopeci måste eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som är större än CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen diskuteras med Medical Monitor.
4. Historik av anfall, tumörer i centrala nervsystemet eller metastaser i CNS. På grund av förekomsten av tysta CNS-metastaser hos patienter med avancerad NSCLC, måste sådana patienter genomgå obligatorisk screening med hjärn-MRT eller CT-skanning för att fastställa lämplighet.
5. Betydande psykisk sjukdom under 4-veckorsperioden före läkemedelsadministrering.
6. Enligt bedömningen av utredaren, alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion, inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

7. Historik eller förekomst av annan primär invasiv malignitet förutom:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.

   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.

   • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.

   • Lokaliserad icke-invasiv primär under övervakning.

8. Något av följande hjärtkriterier:

   • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) >470 msek erhållet från 3 EKG.

   • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock.

   • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 års ålder, eller någon samtidig medicinering som är känd för förlänga QT-intervallet. Patienter som får medicin(er) som är kända för att förlänga QT-interval kan diskuteras med medicinsk monitor eller sponsor för studiegodkännande.
   • Utkastningsfraktion

9. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

   • Absolut antal neutrofiler

   • Antal blodplättar
   • Hemoglobin
   • ALAT och/eller ASAT >2,5 x den övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller >5 x ULN i närvaro av levermetastaser
   • Totalt bilirubin >1,5 x ULN
   • Kreatinin >1,5 x ULN samtidigt med kreatininclearance
10. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD4635.
11. Alla patienter med öppna orala sårbildning(ar) bör undvika att dosera AZD4635 oral suspension.
12. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) får inte registreras i mCRPC plus hormonarmarna som innehåller abirateronacetat.
13. Organtransplantation som kräver användning av immunsuppressiv behandling.

14. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], divertikulit, celiaki, systemisk lupus erytematös, Wegners syndrom, myasthenia gravis, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, autoimmun pneumonit, autoimmun nefrit eller nefropa under de senaste, 3 åren, etc.) behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Vitiligo eller alopeci.
    • Hypotyreos (t.ex. efter Hashimotos sjukdom) stabil vid hormonersättning.
    • Psoriasis eller eksem som inte kräver systemisk behandling.
15. Patienter med tidigare ≥Grad 3, allvarliga eller livshotande immunmedierade reaktioner efter tidigare anti-PD-1 eller andra immunonkologiska behandlingar.
16. Historik med överkänslighet mot AZD4635 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD4635.
17. Utredarens eller medicinska övervakarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om patienten sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och/eller krav.