Een klinische fase 1-studie van AZD4635 bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten

Inclusiecriteria

1. De patiënt moet toestemming geven voor het onderzoek en een ondertekend en gedateerd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument overleggen voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses.
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. Gewicht ≥77 lbs (35 kg)
4. Beschikbaarheid van een archiefmonster van tumorweefsel. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, kan weefsel van een verse biopsie worden gebruikt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 zonder klinische verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken (wkn) en waarschijnlijk in staat om ten minste 9 weken behandeling af te ronden.
6. Normotensieve of goed gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk).

7. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen vanaf het moment van screening tot 3 maanden na stopzetting van de studie, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen, of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij screening:

   • Postmenopauzaal: gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze amenorroïsch zijn gedurende ten minste 12 maanden na het staken van exogene hormonale behandelingen en serumfollikelstimulerend hormoon- en luteïniserend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
8. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling.
9. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

Aanvullende opnamecriteria voor fase 1a wapens AA en EA

1. Patients in Arms AA en EA moeten gemetastaseerde prostaatkanker hebben met histologische of cytologische bevestiging. Let op: Patiënt kan alleen botmetastasen hebben.

• Patiënten moeten castratieresistent zijn (d.w.z. ontwikkelde progressie van metastasen na chirurgische castratie of tijdens medische androgeenablatietherapie). (Patiënten die medische castratietherapie met gonadotropine-releasing hormoonanalogen krijgen, moeten deze behandeling tijdens dit onderzoek voortzetten.)
• Patiënten moeten vooraf zijn behandeld met ten minste één van de hormonale middelen (abirateronacetaat, enzalutamide of apalutamide). Patiënten die eerder apalutamide kregen, zullen worden toegewezen aan abirateronacetaat (arm AA). Opmerking: Voorafgaande chemotherapie is toegestaan, maar niet vereist.
• Patiënten moeten bewijs hebben van ziekteprogressie.

Aanvullende opnamecriteria voor fase 1a arm CA

1. Patiënten in arm CA moeten een histologisch/cytologisch bevestigde gevorderde maligniteit van een solide tumor hebben die de standaardbehandeling(en) heeft gekregen en zich heeft ontwikkeld.

Aanvullende opnamecriteria voor Fase 1a Wapens CB en CC

1. Patients in Arms CB en CC kunnen uitgezaaide prostaatkanker hebben met histologische of cytologische bevestiging:

   • Patiënt moet castratieresistent zijn (d.w.z. ontwikkelde progressie van metastasen na chirurgische castratie of tijdens medische androgeenablatietherapie). Patiënten die medische castratietherapie krijgen met analogen van gonadotropine-releasing hormoon, dienen deze behandeling tijdens dit onderzoek voort te zetten. Opmerking: Patiënt met prostaatkanker kan alleen metastasen in het bot hebben.

   • Patiënt moet bewijs hebben van ziekteprogressie. Of

   • Patiënten in cohort CB moeten een histologisch/cytologisch bevestigde gevorderde maligniteit van een solide tumor hebben die de standaardbehandeling(en) heeft gekregen en zich heeft ontwikkeld.

   Of • Patiënten in cohort CC moeten een histologisch/cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor maligniteit hebben die geschikt is voor behandeling met docetaxel.

   Aanvullende opnamecriteria voor fase 1b

1. Patiënten moeten een ziekte hebben die geschikt is voor herhaalde meting, hetzij: a) ten minste één laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of röntgenstraling, die geschikt is voor herhaalde meting (RECIST v1.1), of b) voor patiënten met mCRPC (armen I en J), moeten patiënten een meetbare PSA boven de normale limieten hebben (volgens lokaal bereik).
2. Minimaal 10 patiënten met mCRPC, CRC en 'Overige' tumoren zullen bij inschrijving een ziekteplaats moeten hebben die veilig toegankelijk is voor biopsie (gepaard). Toegankelijke laesies worden gedefinieerd als laesies die biopsieerbaar zijn (bij screening) en geschikt zijn voor herhaalde biopsie (na 2 weken monotherapie), tenzij klinisch gecontra-indiceerd. In het geval dat het tweede monster niet wordt genomen, blijft de patiënt in het onderzoek en is er geen straf of verlies van voordeel voor de patiënt en wordt hij niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek. De tumorspecifieke cohorten zullen nauwlettend worden gevolgd om ervoor te zorgen dat het gewenste aantal biopsiepatiënten wordt ingeschreven. De vereiste voor biopsieën moet aan elke patiënt duidelijk worden gemaakt op het moment van de eerste benadering door de onderzoeker.

3. Voor post-immunotherapiepatiënten met NSCLC (armen F en G) moet al het volgende van toepassing zijn:

   • Patiënten moeten gevorderde of gemetastaseerde NSCLC hebben met histologische of cytologische bevestiging. Patiënten met bekende EGFR-activerende mutaties of ALK-herrangschikkingen zijn uitgesloten.
   • De patiënt moet eerder één (maar niet meer dan één) lijn van eerdere therapie met een anti-PD-1/PD-L1 mAb-therapie hebben gekregen, alleen of in combinatie, en progressie hebben vertoond of gereageerd en daarna niet meer reageren.

4. Voor andere post-immunotherapiepatiënten (arm H) moet al het volgende van toepassing zijn:

   • Patiënten moeten een immuun-checkpoint-resistente maligniteit hebben (bijvoorbeeld RCC, hoofd-halscarcinoom of MSI-hoge kankers met goedgekeurde instellingen voor anti-PD1-behandeling), histologisch of cytologisch bevestigd.
   • Patiënten moeten eerder ten minste één lijn (en niet meer dan 2 lijnen) van eerdere therapie met een anti-PD-1/PD-L1 mAb-therapie hebben gekregen, alleen of in combinatie, en progressie hebben vertoond of gereageerd en vervolgens niet meer reageren .

5. Voor immuuncheckpoint-naïeve CRPC-patiënten (armen I en J) moet al het volgende van toepassing zijn:

   • Patiënten moeten gemetastaseerde prostaatkanker hebben met histologische of cytologische bevestiging.

   • Patiënten moeten castratieresistent zijn (d.w.z. ontwikkelde progressie van metastasen na chirurgische castratie of tijdens medische androgeenablatietherapie). Patiënten die medische castratietherapie met gonadotropine-releasing hormoonanaloog krijgen, moeten deze behandeling tijdens dit onderzoek voortzetten.
   • Patiënten moeten eerder de standaardbehandeling(en) hebben gekregen en er vooruitgang mee hebben geboekt.
   • Ongeveer 60 van de 80 patiënten met mCRPC die zijn ingeschreven, moeten een meetbare ziekte hebben (ongeveer 30 van de 40 patiënten in elk van de mCRPC-armen I en J) die geschikt is voor herhaalde metingen (RECIST v1.1). Inschrijving zal worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het vereiste aantal patiënten met meetbare ziekte in het onderzoek komt.

6. Voor immuuncheckpoint-naïeve patiënten (armen K en KD) moet al het volgende van toepassing zijn:

   • Patiënten moeten een immuuncheckpoint-naïef histologisch/cytologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) hebben.
   • Patiënten moeten eerder ten minste 1 eerder chemotherapieregime hebben gekregen en progressie hebben gemaakt.

7. Voor andere immuuncheckpoint-naïeve tumorpatiënten (arm L) moet al het volgende van toepassing zijn:

   • Patiënten met een ander immuuncheckpoint-naïef histologisch/cytologisch bevestigd geavanceerd solide tumortype dat standaardbehandeling(en) heeft gekregen en progressie heeft ondergaan.

Uitsluitingscriteria

1. Behandeling met een van de volgende:

   • Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken na de eerste dosis.
   • Elke systemische kankerbestrijdende chemotherapie, klein molecuul, biologisch of hormonaal middel van een eerder behandelingsregime of klinisch onderzoek binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is). Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken tussen de laatste dosis van een dergelijk middel en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. UITZONDERING: Androgeendeprivatietherapie wordt aanbevolen voor patiënten met prostaatkanker.
   • Inschrijving in een ander therapeutisch klinisch onderzoek. UITZONDERING: Patiënten mogen deelnemen aan onderzoekende beeldvorming of niet-therapeutische onderzoeken.
   • Patiënt heeft Rx- of niet-Rx-geneesmiddelen of andere producten gehad waarvan bekend is dat ze gevoelige BCRP- of OAT1-substraten zijn of krachtige remmers/inductoren van CYP1A2 zijn, die niet 2 weken vóór dag 1 van de dosering kunnen worden stopgezet en gedurende de hele studie tot 2 weken kunnen worden onthouden na de laatste dosis AZD4635.
   • Kruidenpreparaten/medicijnen zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan, inclusief maar niet beperkt tot sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, saw palmetto en ginseng. Patiënten moeten 7 dagen vóór de eerste dosis AZD4635 stoppen met het gebruik van deze kruidengeneesmiddelen.
   • De patiënt mag niet worden toegewezen aan de arm met abirateronacetaat (AA-arm) als gelijktijdige toediening van een sterk CYP3A4- of een CYP2D6-substraat met een smalle therapeutische index vereist is tijdens de studiebehandeling.
   • Patiënt mag niet worden toegewezen aan een enzalutamide-arm (arm EA) als gelijktijdige toediening van sterke CYP2C8-remmer, sterke of matige CYP3A4- of CYP2C8-inductor, of CYP3A4-, CYP2C9- en CYP2C19-substraten met een smalle therapeutische breedte vereist is tijdens de studiebehandeling.
   • Doorlopende behandeling met Coumadin.
   • Gelijktijdige medicatie met een andere A1R-antagonist die het risico op toevallen zou verhogen (bijv. theofylline of aminofylline).
   • AZD4635 in de huidige studie (d.w.z. dosering met AZD4635 eerder gestart in een andere arm in deze studie), of eerdere therapie met AZD4635 of een andere A2AR-antagonist.
   • Doorgaand gebruik van corticosteroïden. OPMERKING: mCRPC-patiënten toegewezen aan een arm met abirateronacetaat (Arm AA) moeten prednison gebruiken zoals voorgeschreven voor glucocorticoïdsubstitutietherapie en patiënten toegewezen aan de docetaxel-arm (Arm CC) moeten profylactisch dexamethason (of equivalent) gebruiken om ernstige overgevoeligheidsreacties te voorkomen.
   • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   • Radiotherapie met een breed bestralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
2. Patiënt met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval of beroerte binnen 3 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dosis oleclumab-behandeling (Arm CB).
3. Met uitzondering van alopecia, moeten alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling worden besproken met de medische monitor.
4. Geschiedenis van epileptische aanvallen, tumoren van het centrale zenuwstelsel of metastasen van het CZS. Vanwege de incidentie van stille CZS-metastasen bij patiënten met gevorderde NSCLC, moeten dergelijke patiënten een verplichte screening met hersen-MRI of CT-scan ondergaan om te bepalen of ze in aanmerking komen.
5. Aanzienlijke psychische aandoening in de periode van 4 weken voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel.
6. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie, waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

7. Geschiedenis of aanwezigheid van een andere primaire invasieve maligniteit behalve:

   • Maligniteit behandeld met curatieve opzet en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.

   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.

   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.

   • Gelokaliseerde niet-invasieve primaire onder toezicht.

8. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) >470 msec verkregen uit 3 ECG's.

   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG's, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok.

   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar, of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat verlengt het QT-interval. Patiënten die medicatie krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, kunnen met de medische monitor of sponsor worden besproken voor goedkeuring van de studie.
   • Ejectiefractie

9. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen

   • Aantal bloedplaatjes
   • Hemoglobine
   • ALAT en/of ASAT >2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
   • Totaal bilirubine >1,5 x ULN
   • Creatinine >1,5 x ULN gelijktijdig met creatinineklaring
10. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD4635 in de weg zou staan.
11. Elke patiënt met open orale ulceratie(s) dient dosering met AZD4635 orale suspensie te vermijden.
12. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) mogen zich niet inschrijven voor de mCRPC plus hormoonarmen die abirateronacetaat bevatten.
13. Orgaantransplantatie die het gebruik van immunosuppressieve behandeling vereist.

14. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis, ziekte van Crohn], diverticulitis, coeliakie, systemische lupus erythemateus, syndroom van Wegner, myasthenia gravis, ziekte van Grave, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, auto-immune pneumonitis, auto-immune nefritis of nefropathie, enz.) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Vitiligo of alopecia.
    • Hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na de ziekte van Hashimoto) stabiel bij hormoonvervanging.
    • Psoriasis of eczeem waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
15. Patiënten met eerdere ≥Graad 3, ernstige of levensbedreigende immuungemedieerde reacties na eerdere anti-PD-1 of andere immuno-oncologische therapieën.
16. Geschiedenis van overgevoeligheid voor AZD4635 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4635.
17. Oordeel door de onderzoeker of de medische toezichthouder dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en/of vereisten.