确定 Pacritinib 在肝功能受损患者和健康受试者中的药代动力学

纳入标准：

所有研究参与者

1. 18-85 岁（含）的男性和/或女性
2. 必须身体健康，能够耐受研究治疗和程序，并且可以评估肝功能障碍对 pacritinib PK 的可能影响，没有明显的混杂问题，研究者与申办方协商后认为

3. 必须使用医学认可的节育方法

   • 女性必须是未怀孕和非哺乳期的，没有生育能力的女性必须绝经至少 1 年或手术绝育（例如，输卵管结扎、子宫切除术）至少 90 天，或同意使用，从时间开始签署知情同意书前 10 天或入住前 10 天（第 -1 天）至研究完成后 30 天（第 8 天）/提前终止，以下避孕方式之一：含杀精子剂的非激素宫内节育器 (IUD) ;带杀精剂的女用避孕套；含杀精剂的避孕海绵；阴道内系统（例如 NuvaRing®）；带有杀精剂的隔膜；带有杀精剂的宫颈帽；同意使用含杀精剂的男用避孕套的男性性伴侣；不育的性伴侣；或禁欲。 从签署知情同意书或入住前 10 天（第 -1 天）到最后一次给药后 14 天，不得使用口服、植入、透皮或注射避孕药。 对于所有女性，筛查和登记（第 -1 天）时的妊娠试验结果必须为阴性
   • 从登记（第 -1 天）到研究完成/ET 后 90 天，男性将不育，或完全放弃性交，或同意使用以下批准的避孕方法之一：含杀精子剂的男用避孕套；不育的性伴侣；或女性性伴侣使用带有杀精子剂的宫内节育器；带有杀精子剂的女用避孕套；带有杀精剂的避孕海绵；阴道内系统；带有杀精剂的隔膜；带有杀精剂的宫颈帽；或口服、植入、透皮或注射避孕药。 从登记入住（第 -1 天）到研究完成后的 90 天（第 8 天），研究参与者将避免捐精
4. 筛选时BMI在18-40 kg/m2（含）之间

5. 生命体征（坐姿休息 3 分钟后，然后在坐姿测量）在以下​​范围内，包括在内，除非研究者认为在临床上不重要，经申办者批准：

   • 口腔温度在 35.0-37.5 °C 之间
   • 收缩压，90-160 毫米汞柱
   • 舒张压，50-100 毫米汞柱
   • 脉搏率，50-100 bpm

   将以站立姿势再次测量血压和脉搏。 站立 3 分钟后，与症状性体位性低血压相关的收缩压下降不应超过 20 毫米汞柱

6. 在进入研究地点之前，在筛选和基线时对选定的滥用药物（包括酒精）进行阴性测试，但肝功能受损患者的处方药导致的阳性测试除外
7. 阴性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体筛查

8. 能与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。 理解并签署书面知情同意书。 不允许合法授权代表

   仅限肝功能不全患者

9. Child-Pugh 临床评估评分与不能归因于任何其他潜在疾病的肝损伤程度一致

10. 根据 Child-Pugh 临床评估评分，分配到肝损伤组的患者必须可评估并符合肝损伤标准

    仅限健康受试者

11. 将在所有肝功能受损患者入组后确定健康受试者，并且健康受试者组将具有相似的年龄分布（按肝功能受损人群四分位数）、BMI（按肝功能受损人群四分位数）和性别
12. 阴性肝炎面板（包括乙型肝炎表面抗原 [HBsAg]、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）和丙型肝炎病毒抗体 [抗-HCV]）

排除标准：

在筛选或基线评估期间满足以下任何标准的研究参与者将被排除在进入或继续研究之外：

所有研究参与者

1. 在入住前 4 周内或当地法规要求的更长时间内参与任何临床调查
2. 参与任何涉及在 5 个半衰期或入住前 30 天内（第 -1 天）（以较长者为准）接受研究药物的临床研究
3. 入住前 8 周内献血或失血 400 毫升或更多
4. 入住前两周内有重大疾病
5. 有临床显着心电图异常的既往病史，存在异常心电图（研究者认为具有临床意义），QTcF >450 毫秒，或具有显着增加 QTc 间期延长风险的伴随病症，例如心力衰竭或家族史长 QT 间期综合征）
6. 静息心率 < 50 次/分钟 (bpm)
7. 入住后 72 小时内饮酒
8. 尿液可替宁水平 ≥ 150 ng/mL
9. 入住后 30 天内使用强效 CYP3A4 诱导剂（附录 4）
10. 入住后 15 天内使用强效 CYP3A4 抑制剂（附录 4）
11. 入住后 14 天内使用非处方药（医生开的处方除外）、维生素或植物疗法/草药/植物提取的制剂
12. 入住后 7 天内不允许食用葡萄柚和含有葡萄柚的产品
13. 有临床意义的药物过敏史；特应性过敏史（哮喘、荨麻疹、湿疹性皮炎）。 已知对研究药物、研究药物赋形剂或与研究药物类似的药物过敏

14. 任何可能显着改变药物的吸收、分布、代谢或排泄或可能危及参加研究的研究参与者的手术或医疗状况。 研究者应以下列任何证据为指导：

    • 炎症性肠综合征病史
    • 近期（1 年内）持续性胃炎或胃溃疡病史
    • 胃肠道大手术史，如胃切除术、胃肠造口术或肠切除术（食管静脉曲张手术是允许的）
    • 胰腺损伤或胰腺炎的临床证据
    • 筛选时出现尿路梗阻或排尿困难的证据

15. 免疫功能低下的历史，包括阳性 HIV 检测结果

    仅限肝功能不全患者

16. 体格检查、心电图或实验室评估中具有临床意义的异常发现与已知的临床疾病不一致
17. 根据研究者的判断，进入研究后 6 个月内出现 II 期或更严重程度脑病的症状或病史
18. 严重腹水的临床证据：腹水引起明显腹胀和/或药物治疗无效
19. 外科门体分流术的历史
20. 中性粒细胞计数
21. 凝血酶原时间 > 18 秒
22. 根据 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 (CrCl) 小于 60 ml/min ((140-年龄) × (体重 kg) × (0.85，如果是女性) / (72 × 血清肌酐 mg/dL ))
23. 由肝转氨酶、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶指示的进行性肝病的任何证据（在过去 4 周内可用，包括筛选和登记之间的时间段）或血清胆红素恶化 ≥ 50% 或凝血酶原时间
24. 任何结果超出正常范围并被认为具有临床意义的尿液分析。 研究者与申办者协商后认为无临床意义的结果是允许的
25. 在入住后 15 天内开始使用任何其他允许的处方药或非处方药。 其中一些药物可能必须在服药前 12 至 48 小时或更早停药。 由于药物治疗方案各不相同且无法预测，因此应与申办方单独讨论每位患者

26. 最近 3 个月内有药物或酒精滥用史，或在筛选或基线评估期间进行的酒精测试和药物筛选中有近期药物或酒精滥用的证据

    仅限健康受试者

27. 任何超出正常范围并被认为具有临床意义的筛选或基线实验室。 超出正常范围且研究者认为在与申办方协商后无临床意义的结果是允许的
28. 过去 12 个月内吸毒或酗酒的历史，或在筛选或基线评估期间进行的实验室化验所表明的此类滥用的证据
29. 入住前 1 个月内使用任何处方药