Stanovení farmakokinetiky pakritinibu u pacientů s poruchou funkce jater a zdravých jedinců

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci studie

1. Muž a/nebo žena od 18 do 85 let včetně
2. Podle názoru zkoušejícího po konzultaci se sponzorem musí být v dostatečně dobrém zdravotním stavu, aby toleroval studijní léčbu a postupy, a musí být hodnotitelný z hlediska možných účinků jaterní dysfunkce na PK pacritinibu bez významných matoucích problémů.

3. Musí používat lékařsky schválenou metodu kontroly porodnosti

   • Ženy musí být netěhotné a nekojící a ženy, které nejsou v plodném věku, musí být postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku nebo chirurgicky sterilní (např. podvázání vejcovodů, hysterektomie) po dobu alespoň 90 dnů nebo souhlasit s použitím od podpisu informovaného souhlasu nebo 10 dnů před nástupem (den -1) do 30 dnů po ukončení studie (8. den)/předčasném ukončení, jedna z následujících forem antikoncepce: nehormonální nitroděložní tělísko (IUD) se spermicidem ; ženský kondom se spermicidem; antikoncepční houba se spermicidem; intravaginální systém (např. NuvaRing®); bránice se spermicidem; cervikální čepice se spermicidem; mužský sexuální partner, který souhlasí s použitím mužského kondomu se spermicidem; sterilní sexuální partner; nebo abstinence. Orální, implantabilní, transdermální nebo injekční antikoncepce se nesmí používat od okamžiku podpisu informovaného souhlasu nebo 10 dní před nástupem (den -1) do 14 dnů po podání poslední dávky. U všech žen musí být výsledek těhotenského testu negativní při screeningu a kontrole (den -1)
   • Muži budou sterilní nebo se zcela zdrží pohlavního styku nebo budou souhlasit s používáním jedné z následujících schválených metod antikoncepce od přihlášení (den -1) do 90 dnů po ukončení studie/ET: mužský kondom se spermicidem; sterilní sexuální partner; nebo použití nitroděložního tělíska se spermicidem sexuální partnerkou; ženský kondom se spermicidem; antikoncepční houba se spermicidem; intravaginální systém; diafragma se spermicidem; cervikální čepice se spermicidem; nebo orální, implantabilní, transdermální nebo injekční antikoncepční prostředky. Účastníci studie se zdrží darování spermatu od přihlášení (den -1) do 90 dnů po dokončení studie (den 8)
4. BMI mezi 18-40 kg/m2 (včetně) při screeningu

5. Vitální funkce (po 3 minutách klidu v sedě a poté měřeno v sedě) v následujících rozmezích včetně, pokud je zkoušející nepovažuje za klinicky významné, jak schválil sponzor:

   • orální tělesná teplota mezi 35,0-37,5 °C
   • systolický krevní tlak, 90-160 mm Hg
   • diastolický krevní tlak, 50-100 mm Hg
   • tepová frekvence, 50-100 tepů/min

   Krevní tlak a puls budou opět měřeny ve stoje. Po 3 minutách stání nesmí dojít k poklesu systolického krevního tlaku o více než 20 mm Hg spojenému se symptomatickou posturální hypotenzí.

6. Negativní test na vybrané návykové látky (včetně alkoholu) při screeningu a na začátku před přijetím na místo studie, s výjimkou pozitivních testů na předepsané léky u pacientů s poruchou funkce jater
7. Screening protilátek proti negativnímu viru lidské imunodeficience (HIV).

8. Schopnost dobře komunikovat se zkoušejícím, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim. Pochopte a podepište písemný informovaný souhlas. Zákonní zmocnění zástupci nejsou povoleni

   Pouze pacienti s poruchou funkce jater

9. Skóre klinického hodnocení Child-Pugh odpovídající stupni poškození jater, které nelze připsat žádnému jinému základnímu onemocnění

10. Pacienti zařazení do skupiny s poruchou funkce jater musí být hodnotitelní a musí splňovat kritéria pro poruchu funkce jater podle Child-Pugh Clinical Assessment skóre.

    Pouze zdravé subjekty

11. Zdraví jedinci budou identifikováni po zařazení všech pacientů s poruchou funkce jater a skupina zdravých jedinců bude mít podobné rozdělení věku (podle kvartilů populace s poruchou funkce jater), BMI (podle kvartilů populace s poruchou funkce jater) a pohlaví
12. Negativní panel hepatitidy (včetně povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg], jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a protilátky proti viru hepatitidy C [anti-HCV])

Kritéria vyloučení:

Účastníci studie, kteří během screeningu nebo základního hodnocení splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeni ze vstupu do studie nebo z pokračování ve studii:

Všichni účastníci studie

1. Účast na jakékoli klinické zkoušce během 4 týdnů před Check-inem nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy
2. Účast na jakékoli klinické zkoušce zahrnující příjem zkoušeného léčiva během 5 poločasů nebo 30 dnů před check-inem (den -1) (podle toho, co je delší)
3. Darování nebo ztráta 400 ml nebo více krve během 8 týdnů před Check-inem
4. Závažné onemocnění během dvou týdnů před check-inem
5. Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG, přítomnost abnormálního EKG (která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná), QTcF > 450 ms nebo souběžné stavy, které významně zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu, jako je srdeční selhání nebo rodinná anamnéza syndrom dlouhého QT intervalu)
6. Klidová srdeční frekvence < 50 tepů za minutu (bpm)
7. Požití alkoholu do 72 hodin od přihlášení
8. Hladiny kotininu v moči ≥ 150 ng/ml
9. Použití silných induktorů CYP3A4 (příloha 4) do 30 dnů od přihlášení
10. Užívání silných inhibitorů CYP3A4 (Příloha 4) do 15 dnů od Check-in
11. Užívání volně prodejných léků (kromě předepsaných lékařem), vitamínů nebo fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků do 14 dnů od přihlášení
12. Konzumace grapefruitů a produktů obsahujících grapefruity není povolena do 7 dnů od přihlášení
13. Anamnéza klinicky významné lékové alergie; anamnéza atopické alergie (astma, kopřivka, ekzematózní dermatitida). Známá přecitlivělost na studované léčivo, pomocné látky studovaného léčiva nebo léčiva podobná studovanému léčivu

14. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků nebo který může ohrozit účastníka studie v případě účasti ve studii. Vyšetřovatel by se měl řídit důkazy o kterékoli z následujících skutečností:

    • anamnéza zánětlivého střevního syndromu
    • nedávná anamnéza (do 1 roku) probíhající gastritidy nebo vředů
    • anamnéza velkých operací gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva (operace varixů jícnu je povolena)
    • klinický důkaz poškození pankreatu nebo pankreatitidy
    • známky obstrukce moči nebo potíže s vyprazdňováním při screeningu

15. Imunokompromis v anamnéze, včetně pozitivního výsledku HIV testu

    Pouze pacienti s poruchou funkce jater

16. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým klinickým onemocněním
17. Příznaky nebo anamnéza stadia II nebo horšího stupně encefalopatie během 6 měsíců od vstupu do studie podle posouzení zkoušejícího
18. Klinické známky těžkého ascitu: ascites způsobující výraznou abdominální distenzi a/nebo refrakterní na lékařskou terapii
19. Historie chirurgického portosystémového zkratu
20. Počet neutrofilů
21. Protrombinový čas > 18 sekund
22. Clearance kreatininu (CrCl) nižší než 60 ml/min, vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice ((140 let v letech) × (hmotnost v kg) × (0,85 u žen) / (72 × sérový kreatinin v mg/dl ))
23. Jakékoli známky progresivního jaterního onemocnění (jak je k dispozici během posledních 4 týdnů, včetně časového období mezi Screeningem a Check-inem), jak ukazují jaterní transaminázy, alkalická fosfatáza a gama-glutamyltranspeptidáza nebo ≥ 50% zhoršení sérového bilirubinu nebo protrombinový čas
24. Analýza moči s jakýmkoli výsledkem mimo normální rozmezí a považována za klinicky významnou. Výsledky, které zkoušející po konzultaci se sponzorem nepovažuje za klinicky významné, jsou přípustné
25. Zahájení jakýchkoliv jinak povolených léků na předpis nebo volně prodejných léků do 15 dnů od Check-in. Některé z těchto léků může být nutné přerušit 12 až 48 hodin před podáním dávky nebo dříve. Vzhledem k tomu, že léčebné režimy se liší a nelze je předvídat, musí být každý pacient projednán se sponzorem individuálně

26. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během posledních 3 měsíců nebo důkazy o nedávném zneužívání drog nebo alkoholu v alkoholovém testu a drogovém screeningu provedeném během screeningu nebo základního hodnocení

    Pouze zdravé subjekty

27. Jakékoli screeningové nebo základní laboratoře mimo normální rozmezí a považované za klinicky významné. Výsledky mimo normální rozmezí a považované zkoušejícím po konzultaci se sponzorem za klinicky nevýznamné jsou přípustné
28. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu za posledních 12 měsíců nebo důkazy o takovém zneužívání, jak naznačují laboratorní testy provedené během screeningu nebo základního hodnocení
29. Užívání jakýchkoli léků na předpis do 1 měsíce před Check-inem