Bepaal de farmacokinetiek van pacritinib bij verminderde leverpatiënten en gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Alle studiedeelnemers

1. Man en/of vrouw van 18 t/m 85 jaar
2. Moet in voldoende goede gezondheid verkeren om de onderzoeksbehandeling en -procedures te verdragen en evalueerbaar zijn voor mogelijke effecten van leverdisfunctie op pacritinib PK zonder significante verstorende problemen, naar de mening van de onderzoeker in overleg met de sponsor

3. Moet een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken

   • Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden, moeten gedurende ten minste 1 jaar postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn (bijv. afbinden van de eileiders, hysterectomie) gedurende ten minste 90 dagen, of akkoord gaan met gebruik na ondertekening van de geïnformeerde toestemming of 10 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) tot 30 dagen na afronding van het onderzoek (dag 8)/vroegtijdige beëindiging, een van de volgende vormen van anticonceptie: niet-hormonaal spiraaltje (IUD) met zaaddodend middel ; vrouwencondoom met zaaddodend middel; anticonceptiespons met zaaddodend middel; intravaginaal systeem (bijv. NuvaRing®); diafragma met zaaddodend middel; halskapje met zaaddodend middel; mannelijke seksuele partner die ermee instemt een mannelijk condoom met zaaddodend middel te gebruiken; steriele seksuele partner; of onthouding. Orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva mogen niet worden gebruikt vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming of 10 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) tot 14 dagen na toediening van de laatste dosis. Voor alle vrouwen moet het resultaat van de zwangerschapstest negatief zijn bij screening en check-in (dag -1)
   • Mannen zullen onvruchtbaar zijn, of zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap, of ermee instemmen om vanaf het inchecken (dag -1) tot 90 dagen na voltooiing van de studie/ET een van de volgende goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken: mannencondoom met zaaddodend middel; steriele seksuele partner; of gebruik door vrouwelijke seksuele partner van een spiraaltje met zaaddodend middel; een vrouwencondoom met zaaddodend middel; een anticonceptiespons met zaaddodend middel; een intravaginaal systeem; een diafragma met zaaddodend middel; een pessarium met zaaddodend middel; of orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva. Studiedeelnemers onthouden zich van spermadonatie vanaf Check-in (dag -1) tot 90 dagen na voltooiing van de studie (dag 8)
4. BMI tussen 18-40 kg/m2 (inclusief) bij Screening

5. Vitale functies (na 3 minuten zittende rust, daarna gemeten in zittende positie) binnen de volgende bereiken, inclusief, tenzij door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd, zoals goedgekeurd door de sponsor:

   • orale lichaamstemperatuur tussen 35,0-37,5 °C
   • systolische bloeddruk, 90-160 mm Hg
   • diastolische bloeddruk, 50-100 mm Hg
   • polsslag, 50-100 slagen per minuut

   Bloeddruk en pols worden opnieuw in staande positie gemeten. Na 3 minuten staan ​​mag de systolische bloeddruk niet meer dan 20 mm Hg dalen in verband met symptomatische orthostatische hypotensie

6. Negatieve test voor geselecteerde drugsmisbruik (inclusief alcohol) bij screening en bij baseline, voorafgaand aan opname op de onderzoekslocatie, behalve voor positieve tests als gevolg van voorgeschreven medicijnen bij patiënten met leverinsufficiëntie
7. Negatieve antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

8. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven. Begrijp en onderteken de schriftelijke geïnformeerde toestemming. Wettelijke gemachtigde vertegenwoordigers zijn niet toegestaan

   Alleen patiënten met een leverfunctiestoornis

9. Child-Pugh klinische beoordelingsscore consistent met de mate van leverfunctiestoornis die niet kan worden toegeschreven aan een andere onderliggende ziekte

10. Patiënten die zijn toegewezen aan een leverfunctiestoornisgroep moeten evalueerbaar zijn en voldoen aan de criteria voor leverfunctiestoornis volgens de Child-Pugh Clinical Assessment Score

    Alleen gezonde proefpersonen

11. Gezonde proefpersonen zullen worden geïdentificeerd nadat alle patiënten met leverfunctiestoornis zijn geïncludeerd en de groep gezonde proefpersonen zal vergelijkbare leeftijdsverdelingen hebben (volgens populatiekwartielen met leverfunctiestoornis), BMI (volgens populatiekwartielen met leverfunctiestoornis) en geslacht
12. Negatief hepatitis-panel (inclusief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg], hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en hepatitis C-virusantilichaam [anti-HCV])

Uitsluitingscriteria:

Studiedeelnemers die tijdens screening of baseline-evaluaties aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan of voortzetting van de studie:

Alle studiedeelnemers

1. Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan het inchecken of langer indien vereist door de lokale regelgeving
2. Deelname aan enig klinisch onderzoek met ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 5 halfwaardetijden of 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) (welke van de twee het langst is)
3. Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen 8 weken voorafgaand aan het inchecken
4. Aanzienlijke ziekte binnen de twee weken voorafgaand aan het inchecken
5. Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen, aanwezigheid van een abnormaal ECG (wat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is), QTcF >450 msec, of bijkomende aandoeningen heeft die het risico op verlenging van het QTc-interval aanzienlijk verhogen, zoals hartfalen of familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom)
6. Rusthartslag < 50 slagen per minuut (bpm)
7. Inname van alcohol binnen 72 uur na het inchecken
8. Urine Cotinine-waarden ≥ 150 ng/ml
9. Gebruik van krachtige inductoren van CYP3A4 (bijlage 4) binnen 30 dagen na inchecken
10. Gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 (bijlage 4) binnen 15 dagen na inchecken
11. Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (behalve op voorschrift van een arts), vitamines of fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten binnen 14 dagen na het inchecken
12. Consumptie van grapefruit en grapefruitbevattende producten is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na het inchecken
13. Geschiedenis van klinisch significante geneesmiddelenallergie; geschiedenis van atopische allergie (astma, urticaria, eczemateuze dermatitis). Een bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel, de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel of geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met het onderzoeksgeneesmiddel

14. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen of die de deelnemer aan het onderzoek in gevaar kan brengen bij deelname aan het onderzoek. De onderzoeker moet zich laten leiden door bewijs van een van de volgende zaken:

    • voorgeschiedenis van inflammatoir darmsyndroom
    • recente geschiedenis (binnen 1 jaar) van aanhoudende gastritis of zweren
    • voorgeschiedenis van grote operaties aan het maagdarmkanaal, zoals gastrectomie, gastro-enterosomie of darmresectie (operatie aan slokdarmvarix is ​​toegestaan)
    • klinisch bewijs van pancreasletsel of pancreatitis
    • bewijs van urinewegobstructie of moeite met plassen bij screening

15. Geschiedenis van immunocompromis, inclusief een positief HIV-testresultaat

    Alleen patiënten met een leverfunctiestoornis

16. Klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumevaluaties die niet consistent zijn met bekende klinische ziekte
17. Symptomen of voorgeschiedenis van stadium II of ergere graad van encefalopathie binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker
18. Klinisch bewijs van ernstige ascites: ascites die een duidelijke opgezette buik veroorzaken en/of ongevoelig zijn voor medische therapie
19. Geschiedenis van chirurgische portosystemische shunt
20. Aantal neutrofielen
21. Protrombinetijd > 18 seconden
22. Creatinineklaring (CrCl) van minder dan 60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking ((140-leeftijd in jaren) x (gewicht in kg) x (0,85 voor vrouwen) / (72 x serumcreatinine in mg/dl ))
23. Elk bewijs van progressieve leverziekte (zoals beschikbaar in de afgelopen 4 weken, inclusief de tijdsperiode tussen screening en check-in) zoals aangegeven door levertransaminasen, alkalische fosfatase en gamma-glutamyltranspeptidase of een verslechtering van ≥ 50% van serumbilirubine of protrombine tijd
24. Urineonderzoek met elk resultaat buiten het normale bereik en klinisch significant geacht. Resultaten die door de onderzoeker in overleg met de sponsor als niet klinisch significant worden beschouwd, zijn toegestaan
25. Aanvang van anderszins toegestane medicijnen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen binnen 15 dagen na het inchecken. Sommige van deze medicijnen moeten mogelijk 12 tot 48 uur vóór de dosis of eerder worden stopgezet. Aangezien medicatieregimes variëren en niet kunnen worden voorspeld, moet elke patiënt afzonderlijk met de sponsor worden besproken

26. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 3 maanden, of bewijs van recent drugs- of alcoholmisbruik in alcoholtest en drugsscreen uitgevoerd tijdens screening of baseline-evaluaties

    Alleen gezonde proefpersonen

27. Alle screening- of baseline-laboratoria die buiten het normale bereik vallen en klinisch significant worden geacht. Resultaten buiten het normale bereik en die door de onderzoeker, in overleg met de sponsor, als niet klinisch significant worden beschouwd, zijn toegestaan
28. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 12 maanden, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtests die zijn uitgevoerd tijdens de screening of baseline-evaluaties
29. Gebruik van voorgeschreven medicijnen binnen 1 maand voorafgaand aan het inchecken