Bestem Pacritinib farmakokinetikk hos nedsatt leverpasienter og friske personer

Inklusjonskriterier:

Alle studiedeltakere

1. Mann og/eller kvinne fra 18-85 år inkludert
2. Må ha tilstrekkelig god helse til å tolerere studiebehandlingen og prosedyrene og være evaluerbar for mulige effekter av leverdysfunksjon på pacritinib PK uten vesentlige forvirrende problemer, etter etterforskerens mening i samråd med sponsoren

3. Må bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode

   • Kvinner må være ikke-gravide og ikke-ammende, og kvinner som ikke er i fertil alder må være postmenopausale i minst 1 år eller kirurgisk sterile (f.eks. tubal ligering, hysterektomi) i minst 90 dager, eller godta å bruke, fra tidspunktet for å signere det informerte samtykket eller 10 dager før innsjekking (dag -1) til 30 dager etter fullført studie (dag 8)/tidlig avslutning, en av følgende former for prevensjon: ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) med sæddrepende middel ; kvinnelig kondom med sæddrepende middel; prevensjonssvamp med sæddrepende middel; intravaginalt system (f.eks. NuvaRing®); diafragma med sæddrepende middel; cervical cap med spermicid; mannlig seksuell partner som godtar å bruke en mannlig kondom med sæddrepende middel; steril seksuell partner; eller avholdenhet. Orale, implanterbare, transdermale eller injiserbare prevensjonsmidler kan ikke brukes fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket eller 10 dager før innsjekking (dag -1) til 14 dager etter siste doseadministrasjon. For alle kvinner må graviditetstesten være negativ ved screening og innsjekking (dag -1)
   • Menn vil være sterile, eller helt avstå fra samleie, eller godta å bruke, fra innsjekking (dag -1) til 90 dager etter fullført studie/ET, en av følgende godkjente prevensjonsmetoder: mannlig kondom med sæddrepende middel; steril seksuell partner; eller bruk av en kvinnelig seksuell partner av en spiral med sæddrepende middel; et kvinnelig kondom med sæddrepende middel; en prevensjonssvamp med sæddrepende middel; et intravaginalt system; en diafragma med sæddrepende middel; en cervical cap med spermicid; eller orale, implanterbare, transdermale eller injiserbare prevensjonsmidler. Studiedeltakere vil avstå fra sæddonasjon fra innsjekking (dag -1) til 90 dager etter fullført studie (dag 8)
4. BMI mellom 18-40 kg/m2 (inklusive) ved Screening

5. Vitale tegn (etter 3 minutter sittende hvile og deretter målt i sittende stilling) innenfor følgende områder, inkludert, med mindre etterforskeren anser det som ikke klinisk signifikant, som godkjent av sponsoren:

   • oral kroppstemperatur mellom 35,0-37,5 °C
   • systolisk blodtrykk, 90-160 mm Hg
   • diastolisk blodtrykk, 50-100 mm Hg
   • pulsfrekvens, 50-100 bpm

   Blodtrykk og puls vil bli tatt igjen i stående stilling. Etter 3 minutters stående skal det ikke være mer enn 20 mm Hg fall i systolisk blodtrykk assosiert med symptomatisk postural hypotensjon

6. Negativ test for utvalgte rusmidler (inkludert alkohol) ved screening og ved baseline, før opptak til studiestedet, bortsett fra positive tester på grunn av foreskrevne legemidler hos pasienter med nedsatt leverfunksjon
7. Screening av negative antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV).

8. Kunne kommunisere godt med etterforskeren, forstå og etterleve studiens krav. Forstå og signer det skriftlige informerte samtykket. Juridiske autoriserte representanter er ikke tillatt

   Kun pasienter med nedsatt leverfunksjon

9. Child-Pugh Clinical Assessment Score samsvarer med graden av nedsatt leverfunksjon som ikke kan tilskrives noen annen underliggende sykdom

10. Pasienter som tildeles en gruppe med nedsatt leverfunksjon må være evaluerbare og oppfylle kriterier for nedsatt leverfunksjon i henhold til Child-Pugh Clinical Assessment Score

    Kun sunne fag

11. Friske forsøkspersoner vil bli identifisert etter at alle pasienter med nedsatt leverfunksjon har blitt registrert og den friske forsøkspersongruppen vil ha lignende aldersfordelinger (etter populasjonskvartiler med nedsatt leverfunksjon), BMI (etter populasjonskvartiler med nedsatt leverfunksjon) og kjønn
12. Negativt hepatittpanel (inkludert hepatitt B-overflateantigen [HBsAg], hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc), og hepatitt C-virusantistoff [anti-HCV])

Ekskluderingskriterier:

Studiedeltakere som oppfyller noen av følgende kriterier under screening eller baseline-evalueringer, vil bli ekskludert fra å gå inn i eller fortsette i studien:

Alle studiedeltakere

1. Deltakelse i enhver klinisk undersøkelse innen 4 uker før innsjekking eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter
2. Deltakelse i enhver klinisk undersøkelse som involverer mottak av undersøkelseslegemiddel innen 5 halveringstider eller 30 dager før innsjekking (dag -1) (avhengig av hva som er lengst)
3. Donasjon eller tap av 400 ml eller mer blod innen 8 uker før innsjekking
4. Betydelig sykdom innen to uker før innsjekking
5. En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante EKG-avvik, tilstedeværelse av et unormalt EKG (som etter etterforskerens mening er klinisk signifikant), QTcF >450 msek, eller har samtidige tilstander som signifikant øker risikoen for forlengelse av QTc-intervallet, som hjertesvikt eller familieanamnese av langt QT-intervallsyndrom)
6. Hvilepuls < 50 slag per minutt (bpm)
7. Alkoholinntak innen 72 timer etter innsjekking
8. Urin Kotininnivåer ≥ 150 ng/ml
9. Bruk av potente induktorer av CYP3A4 (vedlegg 4) innen 30 dager etter innsjekking
10. Bruk av potente hemmere av CYP3A4 (vedlegg 4) innen 15 dager etter innsjekking
11. Bruk av reseptfrie medisiner (bortsett fra foreskrevet av en lege), vitaminer eller fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater innen 14 dager etter innsjekking
12. Inntak av grapefrukt- og grapefruktholdige produkter er ikke tillatt innen 7 dager etter innsjekking
13. Anamnese med klinisk signifikant legemiddelallergi; historie med atopisk allergi (astma, urticaria, eksemøs dermatitt). En kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet, studielegemiddel hjelpestoffer eller legemidler som ligner på studiemedikamentet

14. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler eller som kan sette studiedeltakeren i fare ved deltakelse i studien. Etterforskeren bør veiledes av bevis på ett av følgende:

    • historie med inflammatorisk tarmsyndrom
    • nyere historie (innen 1 år) med pågående gastritt eller sår
    • historie med større kirurgiske inngrep i mage-tarmkanalen som gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmreseksjon (operasjon av esophageal varix er tillatt)
    • kliniske bevis på bukspyttkjertelskade eller pankreatitt
    • tegn på urinobstruksjon eller problemer med å tømme ved screening

15. Anamnese med immunkompromittering, inkludert et positivt HIV-testresultat

    Kun pasienter med nedsatt leverfunksjon

16. Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorieevalueringer som ikke samsvarer med kjent klinisk sykdom
17. Symptomer eller historie med stadium II eller verre grad av encefalopati innen 6 måneder etter studiestart som bedømt av etterforskeren
18. Klinisk bevis på alvorlig ascites: ascites som forårsaker markert abdominal distensjon og/eller er motstandsdyktig mot medisinsk behandling
19. Historie om kirurgisk portosystemisk shunt
20. Antall nøytrofiler
21. Protrombintid > 18 sekunder
22. Kreatininclearance (CrCl) på mindre enn 60 ml/min som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen ((140-alder i år) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne) / (72 × serumkreatinin i mg/dL ))
23. Eventuelle tegn på progressiv leversykdom (som tilgjengelig innen de siste 4 ukene, inkludert tidsperioden mellom screening og innsjekking) som indikert av levertransaminaser, alkalisk fosfatase og gamma-glutamyl transpeptidase eller en ≥ 50 % forverring av serumbilirubin eller Protrombintid
24. Urinalyse med ethvert resultat utenfor normalområdet og anses som klinisk signifikant. Resultater som ikke anses som klinisk signifikante av etterforskeren i samråd med sponsoren er tillatt
25. Igangsetting av ellers tillatte reseptbelagte eller reseptfrie medisiner innen 15 dager etter innsjekking. Noen av disse medisinene må kanskje seponeres 12 til 48 timer før dosen eller tidligere. Siden medisineringsregimene varierer og ikke kan forutsies, skal hver pasient diskuteres med sponsoren individuelt

26. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk i løpet av de siste 3 månedene, eller bevis på nylig narkotika- eller alkoholmisbruk i alkoholtest og narkotikascreening utført under screening eller baseline-evalueringer

    Kun sunne motiver

27. Alle screenings- eller baseline-laboratorier utenfor normalområdet og anses som klinisk signifikante. Resultater utenfor normalområdet og som ikke anses som klinisk signifikante av etterforskeren, i samråd med sponsoren, er tillatt
28. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk i løpet av de siste 12 månedene, eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysene utført under screeningen eller baseline-evalueringene
29. Bruk av reseptbelagte medisiner innen 1 måned før innsjekking