Określenie farmakokinetyki pakrytynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i osób zdrowych

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy uczestnicy badania

1. Mężczyzna i/lub kobieta w wieku od 18 do 85 lat włącznie
2. Musi być w wystarczająco dobrym stanie zdrowia, aby tolerować badane leczenie i procedury oraz być oceniany pod kątem możliwego wpływu dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę pakrytynibu bez istotnych problemów zakłócających, w opinii badacza w porozumieniu ze sponsorem

3. Musi stosować medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji

   • Kobiety nie mogą być w ciąży i nie mogą karmić piersią, a kobiety nie mogące zajść w ciążę muszą być po menopauzie od co najmniej 1 roku lub być sterylne chirurgicznie (np. podwiązanie jajowodów, histerektomia) przez co najmniej 90 dni lub wyrazić zgodę na użycie od podpisania świadomej zgody lub 10 dni przed Check-in (Dzień -1) do 30 dni po zakończeniu Badania (Dzień 8)/Przedwczesnym Zakończeniu, jedna z następujących form antykoncepcji: niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ze środkiem plemnikobójczym ; prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym; gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym; system dopochwowy (np. NuvaRing®); przepona ze środkiem plemnikobójczym; nasadka szyjki macicy ze środkiem plemnikobójczym; partner seksualny, który zgadza się na użycie męskiej prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym; bezpłodny partner seksualny; lub abstynencji. Doustne, wszczepialne, przezskórne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie mogą być stosowane od momentu podpisania świadomej zgody lub 10 dni przed Check-in (Dzień -1) do 14 dni po podaniu ostatniej dawki. W przypadku wszystkich kobiet wynik testu ciążowego musi być ujemny podczas badania przesiewowego i odprawy (dzień -1)
   • Mężczyźni będą bezpłodni lub całkowicie powstrzymają się od współżycia seksualnego lub zgodzą się na stosowanie od rejestracji (Dzień -1) do 90 dni po zakończeniu badania/ET jednej z następujących zatwierdzonych metod antykoncepcji: prezerwatywy dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym; bezpłodny partner seksualny; lub stosowanie przez partnerkę seksualną wkładki wewnątrzmacicznej ze środkiem plemnikobójczym; prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym; gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym; system dopochwowy; przepona ze środkiem plemnikobójczym; kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym; lub doustne, wszczepialne, przezskórne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne. Uczestnicy badania powstrzymają się od dawstwa nasienia od rejestracji (dzień -1) do 90 dni po zakończeniu badania (dzień 8)
4. BMI między 18-40 kg/m2 (włącznie) podczas badania przesiewowego

5. Parametry życiowe (po 3 minutach spoczynku w pozycji siedzącej, a następnie mierzone w pozycji siedzącej) mieszczą się w następujących zakresach włącznie, chyba że Badacz uzna je za nieistotne klinicznie, zgodnie z zatwierdzeniem Sponsora:

   • temperatura ciała w jamie ustnej między 35,0-37,5 °C
   • skurczowe ciśnienie krwi, 90-160 mm Hg
   • rozkurczowe ciśnienie krwi, 50-100 mm Hg
   • tętno 50-100 uderzeń na minutę

   Ciśnienie krwi i puls zostaną ponownie zmierzone w pozycji stojącej. Po 3 minutach stania spadek skurczowego ciśnienia krwi nie powinien przekraczać 20 mm Hg związany z objawowym niedociśnieniem ortostatycznym

6. Ujemny wynik testu na obecność wybranych środków odurzających (w tym alkoholu) podczas badania przesiewowego i w punkcie wyjściowym przed przyjęciem do ośrodka badawczego, z wyjątkiem pozytywnych testów z powodu przepisanych leków u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
7. Negatywne badania przesiewowe przeciwciał ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).

8. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem, rozumieć i przestrzegać wymagań badania. Zrozumieć i podpisać pisemną świadomą zgodę. Upoważnieni przedstawiciele prawni nie są dopuszczeni

   Tylko pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

9. Wynik oceny klinicznej Child-Pugh zgodny ze stopniem zaburzenia czynności wątroby, którego nie można przypisać żadnej innej chorobie podstawowej

10. Pacjenci przydzieleni do grupy z zaburzeniami czynności wątroby muszą nadawać się do oceny i spełniać kryteria zaburzeń czynności wątroby zgodnie z punktacją oceny klinicznej Child-Pugh

    Tylko osoby zdrowe

11. Zdrowi uczestnicy zostaną zidentyfikowani po włączeniu wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a grupa osób zdrowych będzie miała podobny rozkład wieku (według kwartyli populacji z zaburzeniami czynności wątroby), BMI (według kwartyli populacji z zaburzeniami czynności wątroby) i płci
12. Negatywny panel zapalenia wątroby (w tym antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg], przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [anty-HCV])

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy badania spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów podczas oceny przesiewowej lub podstawowej zostaną wykluczeni z udziału w badaniu lub kontynuacji badania:

Wszyscy uczestnicy badania

1. Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed odprawą lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy
2. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym obejmującym otrzymywanie badanego leku w ciągu 5 okresów półtrwania lub 30 dni przed rejestracją (Dzień -1) (w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
3. Oddanie lub utrata 400 ml lub więcej krwi w ciągu 8 tygodni przed odprawą
4. Poważna choroba w ciągu dwóch tygodni przed zameldowaniem
5. Klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG w wywiadzie, obecność nieprawidłowego EKG (co w opinii badacza jest istotne klinicznie), odstęp QTcF >450 ms lub współistniejące schorzenia znacząco zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takie jak niewydolność serca lub wywiad rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT)
6. Tętno spoczynkowe < 50 uderzeń na minutę (bpm)
7. Spożycie alkoholu w ciągu 72 godzin od zameldowania
8. Stężenie kotyniny w moczu ≥ 150 ng/ml
9. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (Załącznik 4) w ciągu 30 dni od zameldowania
10. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (Załącznik 4) w ciągu 15 dni od zameldowania
11. Stosowanie leków dostępnych bez recepty (z wyjątkiem tych, które przepisał lekarz), witamin lub preparatów fitoterapeutycznych/ziołowych/roślinnych w ciągu 14 dni od Zameldowania
12. Spożywanie grejpfrutów i produktów zawierających grejpfruty jest zabronione w ciągu 7 dni od zameldowania
13. Historia klinicznie istotnej alergii na lek; historia alergii atopowej (astma, pokrzywka, wypryskowe zapalenie skóry). Znana nadwrażliwość na badany lek, substancje pomocnicze badanego leku lub leki podobne do badanego leku

14. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków lub który może zagrozić uczestnikowi badania w przypadku udziału w badaniu. Badacz powinien kierować się dowodami potwierdzającymi którekolwiek z poniższych:

    • historia zespołu zapalnego jelit
    • niedawna historia (w ciągu 1 roku) trwającego zapalenia błony śluzowej żołądka lub wrzodów
    • historia dużych operacji przewodu pokarmowego, takich jak gastrektomia, gastroenterostomia lub resekcja jelita (dopuszczalna jest operacja żylaków przełyku)
    • kliniczne objawy uszkodzenia trzustki lub zapalenia trzustki
    • dowody na niedrożność dróg moczowych lub trudności w oddawaniu moczu podczas badania przesiewowego

15. Historia upośledzenia odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV

    Tylko pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

16. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, EKG lub ocenach laboratoryjnych, które nie są zgodne ze znaną chorobą kliniczną
17. Objawy lub historia encefalopatii stopnia II lub gorszego stopnia w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania, według oceny badacza
18. Kliniczne objawy ciężkiego wodobrzusza: wodobrzusze powodujące wyraźne rozdęcie brzucha i/lub oporne na leczenie farmakologiczne
19. Historia chirurgicznego zespolenia wrotno-systemowego
20. Liczba neutrofili
21. Czas protrombinowy > 18 sekund
22. Klirens kreatyniny (CrCl) mniejszy niż 60 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta ((140-wiek w latach) × (masa ciała w kg) × (0,85 w przypadku kobiet) / (72 × stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl ))
23. Wszelkie dowody na postępującą chorobę wątroby (dostępne w ciągu ostatnich 4 tygodni, w tym w okresie między badaniem przesiewowym a rejestracją), na które wskazują transaminazy wątrobowe, fosfataza alkaliczna i transpeptydaza gamma-glutamylowa lub pogorszenie o ≥ 50% stężenia bilirubiny w surowicy lub czas protrombinowy
24. Analiza moczu z jakimkolwiek wynikiem poza normalnym zakresem i uznana za klinicznie istotną. Dopuszczalne są wyniki uznane przez badacza za nieistotne klinicznie w porozumieniu ze Sponsorem
25. Rozpoczęcie stosowania wszelkich innych dozwolonych leków na receptę lub leków dostępnych bez recepty w ciągu 15 dni od zameldowania. Niektóre z tych leków mogą wymagać odstawienia 12 do 48 godzin przed podaniem dawki lub wcześniej. Ponieważ schematy leczenia różnią się i nie można ich przewidzieć, każdy pacjent będzie omawiany indywidualnie ze Sponsorem

26. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub dowody niedawnego nadużywania narkotyków lub alkoholu w teście na obecność alkoholu i badaniu przesiewowym na obecność narkotyków przeprowadzonym podczas oceny przesiewowej lub wyjściowej

    Tylko osoby zdrowe

27. Wszelkie laboratoria przesiewowe lub podstawowe poza normalnym zakresem i uznane za istotne klinicznie. Dopuszczalne są wyniki wykraczające poza normalny zakres i uznane przez badacza za nieistotne klinicznie w porozumieniu ze Sponsorem
28. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub dowody takiego nadużywania wskazane przez testy laboratoryjne przeprowadzone podczas oceny przesiewowej lub podstawowej
29. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę w ciągu 1 miesiąca przed zameldowaniem