Déterminer la pharmacocinétique du pacritinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et les sujets sains

Critère d'intégration:

Tous les participants à l'étude

1. Homme et/ou femme de 18 à 85 ans inclus
2. Doit être en suffisamment bonne santé pour tolérer le traitement et les procédures de l'étude et être évaluable pour les effets possibles du dysfonctionnement hépatique sur le pacritinib PK sans problèmes de confusion significatifs, de l'avis de l'investigateur en consultation avec le promoteur

3. Doit utiliser une méthode de contraception médicalement approuvée

   • Les femmes doivent être non enceintes et non allaitantes, et les femmes non en âge de procréer doivent être ménopausées depuis au moins 1 an ou chirurgicalement stériles (par exemple, ligature des trompes, hystérectomie) pendant au moins 90 jours, ou accepter d'utiliser, à partir du moment où de la signature du consentement éclairé ou 10 jours avant l'enregistrement (Jour -1) jusqu'à 30 jours après la fin de l'étude (Jour 8)/la résiliation anticipée, l'une des formes de contraception suivantes : dispositif intra-utérin (DIU) non hormonal avec spermicide ; préservatif féminin avec spermicide; éponge contraceptive avec spermicide; système intravaginal (par exemple, NuvaRing®); diaphragme avec spermicide; cape cervicale avec spermicide; partenaire sexuel masculin qui accepte d'utiliser un préservatif masculin avec spermicide ; partenaire sexuel stérile; ou l'abstinence. Les contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables ne peuvent pas être utilisés à partir du moment de la signature du consentement éclairé ou 10 jours avant l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 14 jours après l'administration de la dose finale. Pour toutes les femmes, le résultat du test de grossesse doit être négatif lors du dépistage et de l'enregistrement (jour -1)
   • Les hommes seront stériles, ou s'abstiendront complètement de rapports sexuels, ou accepteront d'utiliser, à partir de l'enregistrement (Jour -1) jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude/TE, l'une des méthodes de contraception approuvées suivantes : préservatif masculin avec spermicide ; partenaire sexuel stérile; ou l'utilisation par la partenaire sexuelle féminine d'un DIU avec spermicide ; un préservatif féminin avec spermicide ; une éponge contraceptive avec spermicide; un système intravaginal; un diaphragme avec spermicide; une cape cervicale avec spermicide; ou contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables. Les participants à l'étude s'abstiendront de faire un don de sperme à partir de l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude (jour 8)
4. IMC entre 18 et 40 kg/m2 (inclus) au dépistage

5. Signes vitaux (après 3 minutes de repos en position assise puis mesurés en position assise) dans les plages suivantes, inclusivement, à moins qu'ils ne soient jugés cliniquement significatifs par l'investigateur, tel qu'approuvé par le commanditaire :

   • température corporelle orale entre 35,0 et 37,5 °C
   • tension artérielle systolique, 90-160 mm Hg
   • tension artérielle diastolique, 50-100 mm Hg
   • pouls, 50-100 bpm

   La tension artérielle et le pouls seront à nouveau pris en position debout. Après 3 minutes debout, il ne doit pas y avoir de chute de pression artérielle systolique supérieure à 20 mm Hg associée à une hypotension posturale symptomatique

6. Test négatif pour certaines drogues d'abus (y compris l'alcool) lors du dépistage et au départ, avant l'admission sur le site de l'étude, à l'exception des tests positifs dus aux médicaments prescrits chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
7. Dépistage négatif des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

8. Capable de bien communiquer avec l'investigateur, de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude. Comprendre et signer le consentement éclairé écrit. Les représentants légaux autorisés ne sont pas autorisés

   Patients atteints d'insuffisance hépatique uniquement

9. Score d'évaluation clinique de Child-Pugh compatible avec le degré d'insuffisance hépatique qui n'est pas attribuable à une autre maladie sous-jacente

10. Les patients affectés à un groupe d'insuffisance hépatique doivent être évaluables et répondre aux critères d'insuffisance hépatique selon le score d'évaluation clinique de Child-Pugh

    Sujets sains uniquement

11. Les sujets sains seront identifiés après l'inscription de tous les patients atteints d'insuffisance hépatique et le groupe de sujets sains aura des distributions similaires d'âge (par quartiles de population d'insuffisance hépatique), d'IMC (par quartiles de population d'insuffisance hépatique) et de sexe
12. Bilan négatif de l'hépatite (y compris l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg], l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc) et l'anticorps du virus de l'hépatite C [anti-HCV])

Critère d'exclusion:

Les participants à l'étude répondant à l'un des critères suivants lors de la sélection ou des évaluations de base seront exclus de l'entrée ou de la poursuite de l'étude :

Tous les participants à l'étude

1. Participation à toute investigation clinique dans les 4 semaines précédant l'enregistrement ou plus si requis par la réglementation locale
2. Participation à toute enquête clinique impliquant la réception d'un médicament à l'étude expérimental dans les 5 demi-vies ou 30 jours avant l'enregistrement (jour -1) (selon la plus longue des deux)
3. Don ou perte de 400 ml ou plus de sang dans les 8 semaines précédant l'enregistrement
4. Maladie grave dans les deux semaines précédant l'enregistrement
5. Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives, présence d'un ECG anormal (qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif), QTcF> 450 msec, ou a des conditions concomitantes qui augmentent considérablement le risque d'allongement de l'intervalle QTc comme l'insuffisance cardiaque ou des antécédents familiaux du syndrome de l'intervalle QT long)
6. Fréquence cardiaque au repos < 50 battements par minute (bpm)
7. Ingestion d'alcool dans les 72 heures suivant l'enregistrement
8. Taux de cotinine urinaire ≥ 150 ng/mL
9. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 (annexe 4) dans les 30 jours suivant l'enregistrement
10. Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (annexe 4) dans les 15 jours suivant l'enregistrement
11. Utilisation de médicaments en vente libre (sauf sur ordonnance d'un médecin), de vitamines ou de préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes dans les 14 jours suivant l'enregistrement
12. La consommation de pamplemousse et de produits contenant du pamplemousse n'est pas autorisée dans les 7 jours suivant l'enregistrement
13. Antécédents d'allergie médicamenteuse cliniquement significative ; antécédent d'allergie atopique (asthme, urticaire, dermatite eczémateuse). Une hypersensibilité connue au médicament à l'étude, aux excipients du médicament à l'étude ou à des médicaments similaires au médicament à l'étude

14. Toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments ou qui pourrait mettre en danger le participant à l'étude en cas de participation à l'étude. L'investigateur doit être guidé par la preuve de l'un des éléments suivants :

    • antécédents de syndrome inflammatoire de l'intestin
    • antécédents récents (moins d'un an) de gastrite ou d'ulcères en cours
    • antécédent de chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal comme une gastrectomie, une gastro-entérostomie ou une résection intestinale (la chirurgie des varices œsophagiennes est autorisée)
    • signes cliniques de lésion pancréatique ou de pancréatite
    • preuve d'obstruction urinaire ou difficulté à uriner lors du dépistage

15. Antécédents d'immunodépression, y compris un résultat positif au test de dépistage du VIH

    Patients atteints d'insuffisance hépatique uniquement

16. Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique, à l'ECG ou aux évaluations de laboratoire non compatibles avec une maladie clinique connue
17. Symptômes ou antécédents d'encéphalopathie de stade II ou pire dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude, à en juger par l'investigateur
18. Preuve clinique d'ascite sévère : ascite provoquant une distension abdominale marquée et/ou étant réfractaire au traitement médical
19. Antécédents de shunt portosystémique chirurgical
20. Nombre de neutrophiles
21. Temps de prothrombine > 18 secondes
22. Clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 60 ml/min, calculée par l'équation de Cockcroft-Gault ((140-âge en années) × (Poids en kg) × (0,85 si femme) / (72 × Créatinine sérique en mg/dL ))
23. Tout signe de maladie hépatique évolutive (tel que disponible au cours des 4 dernières semaines, y compris la période entre le dépistage et l'enregistrement) indiqué par les transaminases hépatiques, la phosphatase alcaline et la gamma-glutamyl transpeptidase ou une aggravation ≥ 50 % de la bilirubine sérique ou temps de prothrombine
24. Analyse d'urine avec tout résultat en dehors de la plage normale et jugé cliniquement significatif. Les résultats jugés non significatifs sur le plan clinique par l'investigateur en consultation avec le commanditaire sont admissibles
25. Initiation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre autrement autorisé dans les 15 jours suivant l'enregistrement. Certains de ces médicaments peuvent devoir être interrompus 12 à 48 heures avant la prise, ou plus tôt. Étant donné que les schémas thérapeutiques varient et ne peuvent être prédits, chaque patient doit être discuté individuellement avec le commanditaire.

26. Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 3 derniers mois, ou preuve d'abus récent de drogue ou d'alcool lors d'un test d'alcoolémie et d'un dépistage de drogue effectués lors des évaluations de dépistage ou de base

    Sujets sains uniquement

27. Tout laboratoire de dépistage ou de référence en dehors de la plage normale et jugé cliniquement significatif. Les résultats en dehors de la plage normale et jugés non cliniquement significatifs par l'investigateur, en consultation avec le commanditaire, sont admissibles
28. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours des 12 derniers mois, ou preuve d'un tel abus, comme indiqué par les tests de laboratoire effectués lors des évaluations de dépistage ou de base
29. Utilisation de tout médicament sur ordonnance dans le mois précédant l'enregistrement