Bestimmen Sie die Pharmakokinetik von Pacritinib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

Alle Studienteilnehmer

1. Männlich und/oder weiblich im Alter von 18 bis 85 Jahren, einschließlich
2. Muss in ausreichend guter Gesundheit sein, um die Studienbehandlung und -verfahren zu tolerieren, und nach Meinung des Prüfarztes in Absprache mit dem Sponsor auf mögliche Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pacritinib-PK ohne signifikante Störfaktoren auswertbar sein

3. Muss eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anwenden

   • Frauen müssen nicht schwanger sein und nicht stillen, und Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen seit mindestens 1 Jahr postmenopausal oder seit mindestens 90 Tagen chirurgisch steril sein (z. B. Tubenligatur, Hysterektomie) oder ab diesem Zeitpunkt der Anwendung zustimmen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) bis 30 Tage nach Studienabschluss (Tag 8)/vorzeitigem Abbruch, eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung: nicht-hormonelles Intrauterinpessar (IUP) mit Spermizid ; Frauenkondom mit Spermizid; Verhütungsschwamm mit Spermizid; intravaginales System (z. B. NuvaRing®); Diaphragma mit Spermizid; Portiokappe mit Spermizid; männlicher Sexualpartner, der sich bereit erklärt, ein männliches Kondom mit Spermizid zu verwenden; steriler Sexualpartner; oder Abstinenz. Orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva dürfen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung nicht verwendet werden. Für alle Frauen muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests beim Screening und Check-in (Tag -1) negativ sein.
   • Männer sind unfruchtbar oder verzichten vollständig auf Geschlechtsverkehr oder stimmen zu, vom Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach Studienabschluss/ET eine der folgenden zugelassenen Verhütungsmethoden zu verwenden: Kondom für Männer mit Spermizid; steriler Sexualpartner; oder Verwendung eines IUP mit Spermizid durch weibliche Sexualpartner; ein Kondom für Frauen mit Spermizid; ein Verhütungsschwamm mit Spermizid; ein intravaginales System; ein Diaphragma mit Spermizid; eine Portiokappe mit Spermizid; oder orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva. Die Studienteilnehmer verzichten ab Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach Abschluss der Studie (Tag 8) auf Samenspenden.
4. BMI zwischen 18-40 kg/m2 (inklusive) beim Screening

5. Vitalfunktionen (nach 3 Minuten Ruhe in sitzender Position, dann in sitzender Position gemessen) innerhalb der folgenden Bereiche, einschließlich, sofern der Prüfarzt dies nicht als klinisch signifikant erachtet, wie vom Sponsor genehmigt:

   • orale Körpertemperatur zwischen 35,0-37,5 °C
   • systolischer Blutdruck, 90-160 mm Hg
   • diastolischer Blutdruck, 50-100 mm Hg
   • Pulsfrequenz, 50-100 bpm

   Blutdruck und Puls werden wieder im Stehen gemessen. Nach 3 Minuten Stehen darf der systolische Blutdruck um nicht mehr als 20 mm Hg abfallen, verbunden mit einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie

6. Negativer Test auf ausgewählte Missbrauchsdrogen (einschließlich Alkohol) beim Screening und zu Studienbeginn vor der Aufnahme in das Studienzentrum, mit Ausnahme positiver Tests aufgrund verschriebener Medikamente bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
7. Negative Antikörperscreenings gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).

8. Kann gut mit dem Prüfarzt kommunizieren, die Anforderungen der Studie verstehen und erfüllen. Verstehen und unterschreiben Sie die schriftliche Einverständniserklärung. Gesetzliche Vertretungsberechtigte sind nicht zugelassen

   Nur Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

9. Child-Pugh Clinical Assessment Score im Einklang mit dem Grad der Leberfunktionsstörung, die nicht auf eine andere Grunderkrankung zurückzuführen ist

10. Patienten, die einer Gruppe mit eingeschränkter Leberfunktion zugeordnet sind, müssen auswertbar sein und die Kriterien für eine eingeschränkte Leberfunktion gemäß dem Child-Pugh Clinical Assessment Score erfüllen

    Nur gesunde Probanden

11. Gesunde Probanden werden identifiziert, nachdem alle Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgenommen wurden, und die gesunde Probandengruppe wird ähnliche Altersverteilungen (nach Bevölkerungsquartilen mit Leberfunktionsstörung), BMI (nach Bevölkerungsquartilen mit Leberfunktionsstörung) und Geschlecht aufweisen
12. Negatives Hepatitis-Panel (einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg], Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und Hepatitis-C-Virus-Antikörper [Anti-HCV])

Ausschlusskriterien:

Studienteilnehmer, die eines der folgenden Kriterien während des Screenings oder der Baseline-Evaluierung erfüllen, werden von der Teilnahme an oder der Fortsetzung der Studie ausgeschlossen:

Alle Studienteilnehmer

1. Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb von 4 Wochen vor dem Check-in oder länger, wenn dies von den örtlichen Vorschriften gefordert wird
2. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Erhalt des Prüfmedikaments innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
3. Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut innerhalb von 8 Wochen vor dem Check-in
4. Schwere Krankheit innerhalb von zwei Wochen vor dem Check-in
5. Eine frühere Krankengeschichte mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien, Vorhandensein eines abnormalen EKG (das nach Ansicht des Ermittlers klinisch signifikant ist), QTcF > 450 ms oder Begleiterkrankungen, die das Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls signifikant erhöhen, wie Herzinsuffizienz oder Familienanamnese des Long-QT-Intervall-Syndroms)
6. Ruhepuls < 50 Schläge pro Minute (bpm)
7. Alkoholkonsum innerhalb von 72 Stunden nach dem Check-in
8. Cotininspiegel im Urin ≥ 150 ng/ml
9. Verwendung von potenten Induktoren von CYP3A4 (Anhang 4) innerhalb von 30 Tagen nach dem Check-in
10. Verwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (Anhang 4) innerhalb von 15 Tagen nach dem Check-in
11. Verwendung von rezeptfreien Medikamenten (außer wie von einem Arzt verschrieben), Vitaminen oder phytotherapeutischen/kräuter-/pflanzlichen Präparaten innerhalb von 14 Tagen nach dem Check-in
12. Der Verzehr von Grapefruit und Grapefruit-haltigen Produkten ist innerhalb von 7 Tagen nach dem Check-in nicht gestattet
13. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Arzneimittelallergie; Geschichte der atopischen Allergie (Asthma, Urtikaria, ekzematöse Dermatitis). Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament, Hilfsstoffe des Studienmedikaments oder dem Studienmedikament ähnliche Medikamente

14. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Studienteilnehmer im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte. Der Ermittler sollte sich von Beweisen für Folgendes leiten lassen:

    • Geschichte des entzündlichen Darmsyndroms
    • kürzlich (innerhalb von 1 Jahr) bestehende Gastritis oder Geschwüre in der Vorgeschichte
    • Vorgeschichte größerer Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion (OP an Ösophagusvarizen ist zulässig)
    • klinische Anzeichen einer Pankreasverletzung oder Pankreatitis
    • Anzeichen einer Harnobstruktion oder Schwierigkeiten bei der Entleerung beim Screening

15. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses

    Nur Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

16. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten klinischen Erkrankung übereinstimmen
17. Symptome oder Vorgeschichte von Enzephalopathie im Stadium II oder einem schlimmeren Grad innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt, wie vom Prüfarzt beurteilt
18. Klinischer Nachweis von schwerem Aszites: Aszites, der eine deutliche Bauchdehnung verursacht und/oder auf eine medikamentöse Therapie nicht anspricht
19. Geschichte des chirurgischen portosystemischen Shunts
20. Anzahl der Neutrophilen
21. Prothrombinzeit > 18 Sekunden
22. Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung ((140-Alter in Jahren) × (Gewicht in kg) × (0,85 bei Frauen) / (72 × Serum-Kreatinin in mg/dL ))
23. Jegliche Anzeichen einer fortschreitenden Lebererkrankung (wie innerhalb der letzten 4 Wochen verfügbar, einschließlich des Zeitraums zwischen Screening und Check-in), wie durch Lebertransaminasen, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyl-Transpeptidase oder eine ≥ 50%ige Verschlechterung des Serumbilirubins angezeigt oder Prothrombin-Zeit
24. Urinanalyse mit einem Ergebnis außerhalb des normalen Bereichs und als klinisch signifikant erachtet. Ergebnisse, die vom Prüfer in Absprache mit dem Sponsor als klinisch nicht signifikant erachtet werden, sind zulässig
25. Einleitung von ansonsten zulässigen verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten innerhalb von 15 Tagen nach dem Check-in. Einige dieser Medikamente müssen möglicherweise 12 bis 48 Stunden vor der Einnahme oder früher abgesetzt werden. Da Medikationsschemata variieren und nicht vorhergesagt werden können, muss jeder Patient individuell mit dem Sponsor besprochen werden

26. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 3 Monate oder Hinweise auf kürzlichen Drogen- oder Alkoholmissbrauch bei Alkoholtests und Drogenscreenings, die während der Screening- oder Baseline-Bewertungen durchgeführt wurden

    Nur gesunde Probanden

27. Alle Screening- oder Baseline-Labors, die außerhalb des normalen Bereichs liegen und als klinisch signifikant erachtet werden. Ergebnisse außerhalb des Normalbereichs, die vom Prüfer in Absprache mit dem Sponsor als klinisch nicht signifikant erachtet werden, sind zulässig
28. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 12 Monate oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch die während der Screening- oder Baseline-Bewertungen durchgeführten Labortests angezeigt
29. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 1 Monat vor dem Check-in