Pakritinibin farmakokinetiikka maksan vajaatoimintapotilailla ja terveillä henkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki tutkimukseen osallistujat

1. Mies ja/tai nainen 18-85-vuotiaat mukaan lukien
2. Hänen on oltava riittävän hyvässä kunnossa sietääkseen tutkimushoitoa ja -toimenpiteitä ja olla arvioitavissa maksan toimintahäiriön mahdollisten vaikutusten suhteen pakritinibin PK:hen ilman merkittäviä hämmentäviä seikkoja, tutkijan näkemyksen mukaan yhteistyössä sponsorin kanssa

3. Täytyy käyttää lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää

   • Naaraat eivät saa olla raskaana ja imettämättömiä, ja naisten, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, on oltava postmenopausaalisessa vähintään 1 vuoden ajan tai kirurgisesti steriilejä (esim. munanjohtimen ligaation, kohdunpoisto) vähintään 90 päivää tai suostua käyttämään sitä hetkestä lähtien tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta tai 10 päivää ennen sisäänkirjautumista (päivä -1) 30 päivään tutkimuksen päättymisen (päivä 8)/aikaisen lopettamisen jälkeen, jokin seuraavista ehkäisymuodoista: ei-hormonaalinen kohdunsisäinen laite (IUD), jossa on spermisidiä ; naisten kondomi spermisidillä; siemennestemyrkkyä sisältävä ehkäisysieni; intravaginaalinen järjestelmä (esim. NuvaRing®); pallea spermisidillä; kohdunkaulan korkki spermisidillä; miespuolinen seksikumppani, joka suostuu käyttämään miespuolista kondomia spermisidin kanssa; steriili seksikumppani; tai raittiutta. Oraalisia, implantoitavia, transdermaalisia tai injektoivia ehkäisyvälineitä ei saa käyttää tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen tai 10 päivää ennen sisäänkirjautumista (päivä -1) 14 päivään viimeisen annoksen antamisen jälkeen. Kaikille naisille raskaustestin tuloksen on oltava negatiivinen seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1)
   • Miehet ovat steriilejä tai pidättäytyvät kokonaan seksuaalisesta kanssakäymisestä tai suostuvat käyttämään jotakin seuraavista hyväksytyistä ehkäisymenetelmistä siemennestemyrkkyllä ​​(päivä -1) lähtöselvityksestä (päivä -1) 90 päivään asti tutkimuksen päättymisestä/ET:stä; steriili seksikumppani; tai naispuolisen seksikumppanin käyttämä kierukka spermisidillä; naisten kondomi spermisidillä; siittiömyrkkyä sisältävä ehkäisysieni; intravaginaalinen järjestelmä; pallea spermisidillä; kohdunkaulan korkki spermisidillä; tai oraaliset, implantoitavat, transdermaaliset tai injektoitavat ehkäisyvalmisteet. Tutkimukseen osallistujat pidättäytyvät luovuttamasta siittiöitä lähtöselvityksessä (päivä -1) 90 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen (päivä 8)
4. BMI 18-40 kg/m2 (mukaan lukien) seulonnassa

5. Elintoiminnot (3 minuutin levon jälkeen istuma-asennossa ja mitattuna istuma-asennossa) seuraavilla alueilla, mukaan lukien, ellei tutkija pidä niitä kliinisesti merkittävinä, sponsorin hyväksymällä tavalla:

   • suun kehon lämpötila välillä 35,0-37,5 °C
   • systolinen verenpaine, 90-160 mmHg
   • diastolinen verenpaine, 50-100 mmHg
   • pulssi, 50-100 bpm

   Verenpaine ja pulssi mitataan uudelleen seisoma-asennossa. Kolmen minuutin seisomisen jälkeen systolinen verenpaine ei saa laskea enempää kuin 20 mm Hg, mikä liittyy oireiseen posturaaliseen hypotensioon

6. Negatiivinen testi valituille väärinkäyttölääkkeille (mukaan lukien alkoholi) seulonnassa ja lähtötilanteessa ennen tutkimuspaikkaan pääsyä, paitsi positiiviset testit, jotka johtuvat määrättyjen lääkkeiden maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille
7. Negatiiviset ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineseulonnat

8. Pystyy kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa, ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia. Ymmärrä ja allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumus. Lailliset valtuutetut edustajat eivät ole sallittuja

   Vain potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

9. Child-Pughin kliinisen arvioinnin pistemäärä vastaa maksan vajaatoiminnan astetta, joka ei johdu mistään muusta perussairaudesta

10. Maksan vajaatoimintaryhmään luokiteltujen potilaiden on oltava arvioitavissa ja täytettävä Child-Pughin kliinisen arviointipisteen mukaiset maksan vajaatoiminnan kriteerit

    Vain terveet aiheet

11. Terveet koehenkilöt tunnistetaan sen jälkeen, kun kaikki maksan vajaatoimintapotilaat on otettu mukaan ja terveillä koehenkilöillä on samanlainen ikäjakauma (maksavajauspopulaation kvartiilien mukaan), BMI (maksavajauspopulaatiokvartiilien mukaan) ja sukupuoli.
12. Negatiivinen hepatiittipaneeli (mukaan lukien hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg], hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja hepatiitti C -viruksen vasta-aine [anti-HCV])

Poissulkemiskriteerit:

Tutkimukseen osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä seulonnan tai lähtötilanteen arvioinnin aikana, suljetaan pois tutkimuksesta tai sen jatkamisesta:

Kaikki tutkimukseen osallistujat

1. Osallistuminen kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen lähtöselvitystä tai pidempään, jos paikalliset määräykset sitä edellyttävät
2. Osallistuminen kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin, joihin liittyy tutkittavan tutkimuslääkkeen vastaanottaminen 5 puoliintumisajan tai 30 päivän sisällä ennen lähtöselvitystä (päivä -1) (sen mukaan kumpi on pidempi)
3. Vähintään 400 ml:n veren luovutus tai menetys 8 viikon sisällä ennen sisäänkirjautumista
4. Merkittävä sairaus kahden viikon sisällä ennen lähtöselvitystä
5. Aiempi lääketieteellinen kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia, epänormaali EKG (joka tutkijan mielestä on kliinisesti merkittävä), QTcF > 450 ms tai sinulla on muita sairauksia, jotka lisäävät merkittävästi QTc-ajan pidentymisen riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta tai suvussa esiintynyt sairaus. pitkän QT-ajan oireyhtymä)
6. Leposyke < 50 lyöntiä minuutissa (bpm)
7. Alkoholin nauttiminen 72 tunnin sisällä sisäänkirjautumisesta
8. Virtsa Kotiniinitasot ≥ 150 ng/ml
9. Voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien käyttö (liite 4) 30 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta
10. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien käyttö (liite 4) 15 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta
11. Käsikauppalääkkeiden (paitsi lääkärin määräämien), vitamiinien tai fytoterapeuttisten/yrtti-/kasviperäisten valmisteiden käyttö 14 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta
12. Greippiä ja greippiä sisältävien tuotteiden nauttiminen ei ole sallittua 7 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta
13. Kliinisesti merkittävä lääkeallergia; atooppinen allergia (astma, urtikaria, eksematoottinen ihottuma). Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkkeen apuaineille tai tutkimuslääkkeen kaltaisille lääkkeille

14. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka voi merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä tai joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistujan, jos hän osallistuu tutkimukseen. Tutkijan tulee ohjata näyttöä jostakin seuraavista:

    • aiempi tulehduksellinen suolen oireyhtymä
    • lähihistoria (1 vuoden sisällä) meneillään oleva gastriitti tai haavauma
    • sinulla on aiemmin tehty suuri maha-suolikanavan leikkaus, kuten gastrektomia, gastroenterostomia tai suolen resektio (ruokatorven suonikirurgian leikkaus on sallittu)
    • kliinisiä todisteita haimavauriosta tai haimatulehduksesta
    • näyttöä virtsan tukkeutumisesta tai virtsaamisvaikeudesta seulonnassa

15. Aiempi immuunipuutos, mukaan lukien positiivinen HIV-testitulos

    Vain potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

16. Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät ole yhdenmukaisia ​​tunnetun kliinisen sairauden kanssa
17. Oireet tai enkefalopatian vaiheen II tai pahempi aste 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta tutkijan arvioiden mukaan
18. Kliinisiä todisteita vaikeasta askitesista: askites, joka aiheuttaa huomattavaa vatsan turvotusta ja/tai ei kestä lääkehoitoa
19. Kirurgisen portosysteemisen shuntin historia
20. Neutrofiilien määrä
21. Protrombiiniaika > 18 sekuntia
22. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) alle 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä laskettuna ((140-ikä vuosina) × (paino kg) × (0,85, jos nainen) / (72 × seerumin kreatiniini mg/dl ))
23. Kaikki todisteet etenevästä maksasairaudesta (saatavilla viimeisten 4 viikon aikana, mukaan lukien seulonnan ja sisäänkirjautumisen välinen aika) maksan transaminaasien, alkalisen fosfataasin ja gamma-glutamyylitranspeptidaasin osoittamana tai seerumin bilirubiinin ≥ 50 %:n pahenemisen tai protrombiiniaika
24. Virtsan analyysi, jonka tulokset ovat normaalin alueen ulkopuolella ja katsotaan kliinisesti merkittäviksi. Tulokset, joita tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä yhteistyössä sponsorin kanssa, ovat sallittuja
25. Muutoin sallittujen resepti- tai käsikauppalääkkeiden aloittaminen 15 päivän sisällä sisäänkirjautumisesta. Jotkut näistä lääkkeistä on ehkä lopetettava 12–48 tuntia ennen annosta tai aikaisemmin. Koska lääkitysohjelmat vaihtelevat eikä niitä voida ennustaa, jokaisesta potilaasta keskustellaan sponsorin kanssa erikseen

26. Aiempi huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö viimeisen 3 kuukauden aikana tai todisteet viimeaikaisesta huumeiden tai alkoholin väärinkäytöstä alkoholitestissä ja huumeseulonnassa seulonnan tai perusarvioinnin aikana

    Vain terveet kohteet

27. Kaikki seulonta- tai peruslaboratoriot, jotka ovat normaalin alueen ulkopuolella ja katsotaan kliinisesti merkittäviksi. Normaalin alueen ulkopuolella olevat tulokset, joita tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä sponsorin kanssa kuultuaan, ovat sallittuja.
28. Huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö viimeisten 12 kuukauden aikana tai todisteet sellaisesta väärinkäytöstä, jotka ovat osoittaneet seulonnan tai lähtötilanteen arvioinnin aikana tehdyissä laboratoriomäärityksissä
29. Kaikkien reseptilääkkeiden käyttö 1 kuukauden sisällä ennen lähtöselvitystä