Определение фармакокинетики пакритиниба у пациентов с нарушениями функции печени и здоровых субъектов

Критерии включения:

Все участники исследования

1. Мужчина и/или женщина от 18 до 85 лет включительно
2. Должен быть в достаточно хорошем состоянии, чтобы переносить исследуемое лечение и процедуры, и быть поддающимся оценке возможного влияния дисфункции печени на фармакокинетику пакритиниба без значительных искажающих факторов, по мнению исследователя после консультации со спонсором.

3. Должен использоваться одобренный с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью.

   • Женщины должны быть небеременными и некормящими, а женщины, не способные к деторождению, должны быть в постменопаузе не менее 1 года или хирургически стерильными (например, после перевязки маточных труб, гистерэктомии) в течение не менее 90 дней или согласиться на использование с момента подписания информированного согласия или за 10 дней до регистрации (день -1) до 30 дней после завершения исследования (день 8)/досрочного прекращения, одна из следующих форм контрацепции: негормональная внутриматочная спираль (ВМС) со спермицидом ; женский презерватив со спермицидом; противозачаточная губка со спермицидом; интравагинальная система (например, НоваРинг®); диафрагма со спермицидом; цервикальный колпачок со спермицидом; половой партнер мужского пола, который соглашается использовать мужской презерватив со спермицидом; бесплодный половой партнер; или воздержание. Оральные, имплантируемые, трансдермальные или инъекционные контрацептивы нельзя использовать с момента подписания информированного согласия или за 10 дней до регистрации (день -1) до 14 дней после введения последней дозы. Для всех женщин результат теста на беременность должен быть отрицательным при скрининге и регистрации (день -1).
   • Мужчины будут бесплодны, или полностью воздержатся от половых контактов, или дадут согласие на использование с момента регистрации (День -1) до 90 дней после завершения исследования/ET, одного из следующих утвержденных методов контрацепции: мужской презерватив со спермицидом; бесплодный половой партнер; или использование половым партнером женского пола ВМС со спермицидом; женский презерватив со спермицидом; противозачаточная губка со спермицидом; интравагинальная система; диафрагма со спермицидом; цервикальный колпачок со спермицидом; или пероральные, имплантируемые, трансдермальные или инъекционные контрацептивы. Участники исследования будут воздерживаться от донорства спермы с момента регистрации (день -1) до 90 дней после завершения исследования (день 8).
4. ИМТ от 18 до 40 кг/м2 (включительно) при скрининге

5. Показатели жизнедеятельности (через 3 минуты в положении сидя, затем отдых в сидячем положении) в следующих диапазонах включительно, если Исследователь не сочтет их клинически значимыми, как это одобрено Спонсором:

   • температура тела во рту 35,0-37,5 °C
   • систолическое артериальное давление, 90-160 мм рт.ст.
   • диастолическое АД, 50-100 мм рт.ст.
   • частота пульса, 50-100 ударов в минуту

   Артериальное давление и пульс будут снова измеряться в положении стоя. После 3 минут стояния должно наблюдаться падение систолического артериального давления не более чем на 20 мм рт.ст., связанное с симптоматической постуральной гипотензией.

6. Отрицательный тест на некоторые наркотики, вызывающие зависимость (включая алкоголь) при скрининге и на исходном уровне, до поступления в исследовательский центр, за исключением положительных тестов из-за назначенных лекарств у пациентов с нарушением функции печени.
7. Отрицательные результаты скрининга на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)

8. Способен хорошо общаться со исследователем, понимать и выполнять требования исследования. Понять и подписать письменное информированное согласие. Законные уполномоченные представители не допускаются

   Только пациенты с печеночной недостаточностью

9. Шкала клинической оценки Чайлд-Пью соответствует степени печеночной недостаточности, не связанной с каким-либо другим основным заболеванием.

10. Пациенты, отнесенные к группе с печеночной недостаточностью, должны поддаваться оценке и соответствовать критериям печеночной недостаточности в соответствии с шкалой клинической оценки Чайлд-Пью.

    Только здоровые субъекты

11. Здоровые субъекты будут определены после того, как будут зарегистрированы все пациенты с печеночной недостаточностью, и группа здоровых субъектов будет иметь аналогичное распределение по возрасту (по квартилям популяции с печеночной недостаточностью), ИМТ (по квартилям популяции с печеночной недостаточностью) и полу.
12. Отрицательная панель гепатита (включая поверхностный антиген гепатита В [HBsAg], сердцевинное антитело гепатита В (анти-HBc) и антитело вируса гепатита С [анти-HCV])

Критерий исключения:

Участники исследования, отвечающие любому из следующих критериев во время скрининга или базовой оценки, будут исключены из участия или продолжения исследования:

Все участники исследования

1. Участие в любом клиническом исследовании в течение 4 недель до регистрации или дольше, если это требуется местным законодательством.
2. Участие в любом клиническом исследовании, связанном с получением исследуемого лекарственного препарата в течение 5 периодов полувыведения или 30 дней до регистрации (день -1) (в зависимости от того, что дольше)
3. Сдача или потеря 400 мл или более крови в течение 8 недель до регистрации
4. Серьезное заболевание в течение двух недель до регистрации
5. Клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе, наличие аномалий ЭКГ (которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми), QTcF > 450 мс или наличие сопутствующих состояний, значительно повышающих риск удлинения интервала QTc, таких как сердечная недостаточность или семейный анамнез. синдром удлиненного интервала QT)
6. ЧСС в покое < 50 ударов в минуту (уд/мин)
7. Употребление алкоголя в течение 72 часов после регистрации
8. Уровни котинина в моче ≥ 150 нг/мл
9. Использование мощных индукторов CYP3A4 (Приложение 4) в течение 30 дней после регистрации
10. Использование сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (Приложение 4) в течение 15 дней после регистрации
11. Использование безрецептурных лекарств (кроме назначенных врачом), витаминов или фитотерапевтических / травяных / растительных препаратов в течение 14 дней после регистрации.
12. Употребление грейпфрута и продуктов, содержащих грейпфруты, не разрешается в течение 7 дней после регистрации.
13. Клинически значимая лекарственная аллергия в анамнезе; История атопической аллергии (астма, крапивница, экзематозный дерматит). Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату, вспомогательным веществам исследуемого препарата или препаратам, подобным исследуемому препарату.

14. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств или может поставить под угрозу участника исследования в случае участия в исследовании. Следователь должен руководствоваться доказательствами любого из следующего:

    • синдром воспалительного кишечника в анамнезе
    • недавняя история (в течение 1 года) продолжающегося гастрита или язвы
    • наличие в анамнезе крупных хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте, таких как гастрэктомия, гастроэнтеростомия или резекция кишечника (допускается хирургическое вмешательство при варикозном расширении вен пищевода)
    • клинические признаки повреждения поджелудочной железы или панкреатита
    • признаки обструкции мочевыводящих путей или трудности с мочеиспусканием при скрининге

15. Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный результат теста на ВИЧ

    Только пациенты с печеночной недостаточностью

16. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании, ЭКГ или лабораторных исследованиях, не соответствующие известному клиническому заболеванию.
17. Симптомы или анамнез стадии II или более тяжелой степени энцефалопатии в течение 6 месяцев после включения в исследование по оценке исследователя.
18. Клинические признаки тяжелого асцита: асцит, вызывающий выраженное вздутие живота и/или рефрактерный к медикаментозной терапии.
19. История хирургического портосистемного шунта
20. Количество нейтрофилов
21. Протромбиновое время > 18 секунд
22. Клиренс креатинина (CrCl) менее 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта ((140-возраст в годах) × (вес в кг) × (0,85 для женщин) / (72 × креатинин сыворотки в мг/дл ))
23. Любые признаки прогрессирующего заболевания печени (имеющиеся в течение последних 4 недель, включая период времени между скринингом и регистрацией), на которые указывают трансаминазы печени, щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтранспептидаза или ухудшение сывороточного билирубина на ≥ 50% или протромбиновое время
24. Анализ мочи с любым результатом, выходящим за пределы нормы и считающимся клинически значимым. Допустимы результаты, признанные исследователем клинически незначимыми после консультации со спонсором.
25. Начало приема любых других разрешенных рецептурных или безрецептурных лекарств в течение 15 дней после регистрации. Некоторые из этих препаратов, возможно, придется отменить за 12–48 часов до приема дозы или раньше. Поскольку схемы лечения варьируются и не могут быть предсказаны заранее, каждый пациент должен обсуждаться со Спонсором индивидуально.

26. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение последних 3 месяцев или доказательства недавнего злоупотребления наркотиками или алкоголем в тесте на алкоголь и скрининге на наркотики, проведенном во время скрининга или исходных оценок.

    Только здоровые субъекты

27. Любые скрининговые или базовые анализы, выходящие за пределы нормы и считающиеся клинически значимыми. Допустимы результаты, выходящие за пределы нормы и признанные исследователем клинически незначимыми после консультации со спонсором.
28. Злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе в течение последних 12 месяцев или доказательства такого злоупотребления, указанные лабораторными анализами, проведенными во время скрининга или исходных оценок.
29. Использование любых рецептурных лекарств в течение 1 месяца до регистрации