Bestäm Pacritinib Farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion och friska personer

Inklusionskriterier:

Alla studiedeltagare

1. Man och/eller kvinna från 18-85 år, inklusive
2. Måste vara i tillräckligt god hälsa för att tolerera studiens behandling och procedurer och vara utvärderbar för möjliga effekter av leverdysfunktion på pacritinib PK utan betydande förvirrande problem, enligt utredarens åsikt i samråd med sponsorn

3. Måste använda en medicinskt godkänd preventivmetod

   • Kvinnor måste vara icke-gravida och icke ammande, och kvinnor som inte är i fertil ålder måste vara postmenopausala i minst 1 år eller kirurgiskt sterila (t.ex. tubal ligering, hysterektomi) i minst 90 dagar, eller samtycka till att använda, från tidpunkten av att underteckna det informerade samtycket eller 10 dagar före incheckning (dag -1) till 30 dagar efter studiens slutförande (dag 8)/tidigt avslutande, en av följande former av preventivmedel: icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) med spermiedödande medel ; kvinnlig kondom med spermiedödande medel; preventivsvamp med spermiedödande medel; intravaginalt system (t.ex. NuvaRing®); diafragma med spermiedödande medel; cervikal mössa med spermiedödande medel; manlig sexuell partner som går med på att använda en manlig kondom med spermiedödande medel; steril sexuell partner; eller abstinens. Orala, implanterbara, transdermala eller injicerbara preventivmedel får inte användas från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket eller 10 dagar före incheckning (dag -1) till 14 dagar efter den sista dosen. För alla kvinnor måste resultatet av graviditetstestet vara negativt vid screening och incheckning (dag -1)
   • Hanar kommer att vara sterila, eller helt avstå från samlag, eller samtycker till att använda, från incheckning (dag -1) till 90 dagar efter avslutad studie/ET, en av följande godkända preventivmetoder: manlig kondom med spermiedödande medel; steril sexuell partner; eller användning av en kvinnlig sexpartner av en spiral med spermiedödande medel; en kvinnlig kondom med spermiedödande medel; en preventivsvamp med spermiedödande medel; ett intravaginalt system; ett diafragma med spermiedödande medel; en cervikal mössa med spermiedödande medel; eller orala, implanterbara, transdermala eller injicerbara preventivmedel. Studiedeltagare kommer att avstå från spermiedonation från incheckning (dag -1) till 90 dagar efter studiens slutförande (dag 8)
4. BMI mellan 18-40 kg/m2 (inklusive) vid Screening

5. Vitala tecken (efter 3 minuters sittande vila och sedan mätt i sittande läge) inom följande intervall, inklusive, såvida de inte anses vara kliniskt signifikanta av utredaren, som godkänts av sponsorn:

   • oral kroppstemperatur mellan 35,0-37,5 °C
   • systoliskt blodtryck, 90-160 mm Hg
   • diastoliskt blodtryck, 50-100 mm Hg
   • pulsfrekvens, 50-100 bpm

   Blodtryck och puls tas igen i stående position. Efter 3 minuters stående får det inte finnas mer än ett 20 mm Hg-fall i systoliskt blodtryck i samband med symtomatisk postural hypotoni

6. Negativt test för utvalda missbruksdroger (inklusive alkohol) vid screening och vid baslinje, före intagning till studieplatsen, förutom positiva tester på grund av förskrivna läkemedel hos patienter med nedsatt leverfunktion
7. Screeningar av negativa antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV).

8. Kunna kommunicera väl med utredaren, förstå och följa studiens krav. Förstå och underteckna det skriftliga informerade samtycket. Juridiska auktoriserade representanter är inte tillåtna

   Endast patienter med nedsatt leverfunktion

9. Child-Pugh Clinical Assessment Poäng överensstämmer med graden av leverfunktionsnedsättning som inte kan tillskrivas någon annan underliggande sjukdom

10. Patienter som tilldelas en grupp med nedsatt leverfunktion måste kunna utvärderas och uppfylla kriterierna för nedsatt leverfunktion enligt Child-Pugh Clinical Assessment Score

    Endast friska ämnen

11. Friska försökspersoner kommer att identifieras efter att alla patienter med nedsatt leverfunktion har registrerats och den friska försökspersonsgruppen kommer att ha liknande åldersfördelningar (efter kvartiler av leverfunktionsnedsättning), BMI (efter kvartiler med nedsatt leverfunktion) och kön
12. Negativ hepatitpanel (inklusive hepatit B-ytantigen [HBsAg], hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och hepatit C-virusantikropp [anti-HCV])

Exklusions kriterier:

Studiedeltagare som uppfyller något av följande kriterier under screening eller baslinjeutvärderingar kommer att uteslutas från att delta i eller fortsätta i studien:

Alla studiedeltagare

1. Deltagande i någon klinisk undersökning inom 4 veckor före incheckning eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser
2. Deltagande i någon klinisk undersökning som involverar mottagande av prövningsläkemedlet inom 5 halveringstider eller 30 dagar före incheckning (dag -1) (beroende på vilket som är längst)
3. Donation eller förlust av 400 ml eller mer blod inom 8 veckor före incheckning
4. Betydande sjukdom inom två veckor före incheckning
5. En tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, förekomst av ett onormalt EKG (som enligt utredarens åsikt är kliniskt signifikant), QTcF >450 ms, eller har samtidiga tillstånd som signifikant ökar risken för QTc-intervallförlängning såsom hjärtsvikt eller familjehistoria av långt QT-intervallsyndrom)
6. Vilopuls < 50 slag per minut (bpm)
7. Alkoholintag inom 72 timmar efter incheckning
8. Urin Kotininnivåer ≥ 150 ng/ml
9. Användning av potenta inducerare av CYP3A4 (bilaga 4) inom 30 dagar efter incheckning
10. Användning av potenta hämmare av CYP3A4 (bilaga 4) inom 15 dagar efter incheckning
11. Användning av receptfria läkemedel (förutom enligt ordination av en läkare), vitaminer eller fytoterapeutiska/örtbaserade/växtbaserade preparat inom 14 dagar efter incheckning
12. Konsumtion av grapefrukt- och grapefruktinnehållande produkter är inte tillåten inom 7 dagar efter incheckning
13. Historik av kliniskt signifikant läkemedelsallergi; historia av atopisk allergi (astma, urtikaria, eksem). En känd överkänslighet mot studieläkemedlet, studieläkemedlets hjälpämnen eller läkemedel som liknar studieläkemedlet

14. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel eller som kan äventyra studiedeltagaren vid deltagande i studien. Utredaren bör vägledas av bevis på något av följande:

    • historia av inflammatoriskt tarmsyndrom
    • nyligen anamnes (inom 1 år) av pågående gastrit eller sår
    • historia av större operationer i mag-tarmkanalen såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion (operation av esofagusvarix är tillåten)
    • kliniska bevis på pankreasskada eller pankreatit
    • tecken på urinvägsobstruktion eller svårighet att tömma vid screening

15. Historik av immunkompromettering, inklusive ett positivt HIV-testresultat

    Endast patienter med nedsatt leverfunktion

16. Kliniskt signifikanta onormala fynd vid fysisk undersökning, EKG eller laboratorieutvärderingar som inte överensstämmer med känd klinisk sjukdom
17. Symtom eller historia av steg II eller sämre grad av encefalopati inom 6 månader efter studiestart enligt bedömningen av utredaren
18. Kliniska bevis på svår ascites: ascites som orsakar markant utspänd buk och/eller är motståndskraftig mot medicinsk behandling
19. Historien om kirurgisk portosystemisk shunt
20. Antal neutrofiler
21. Protrombintid > 18 sekunder
22. Kreatininclearance (CrCl) på mindre än 60 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation ((140-ålder i år) × (Vikt i kg) × (0,85 om hona) / (72 × serumkreatinin i mg/dL ))
23. Alla tecken på progressiv leversjukdom (som finns tillgängligt inom de senaste 4 veckorna, inklusive tidsperioden mellan screening och incheckning) som indikeras av levertransaminaser, alkaliskt fosfatas och gamma-glutamyl transpeptidas eller en ≥ 50 % försämring av serumbilirubin eller protrombintid
24. Urinanalys med något resultat utanför det normala intervallet och bedöms som kliniskt signifikant. Resultat som inte anses vara kliniskt signifikanta av utredaren i samråd med sponsorn är tillåtna
25. Initiering av eventuella annars tillåtna receptbelagda eller receptfria läkemedel inom 15 dagar efter incheckning. Vissa av dessa mediciner kan behöva avbrytas 12 till 48 timmar före dos eller tidigare. Eftersom medicineringsregimerna varierar och inte kan förutsägas, ska varje patient diskuteras individuellt med sponsorn

26. Historik om drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 3 månaderna, eller bevis på nyligen drog- eller alkoholmissbruk i alkoholtest och drogscreening som utförts under screening eller baslinjeutvärderingar

    Endast friska ämnen

27. Alla screening- eller baslinjelaboratorier utanför det normala intervallet och bedöms som kliniskt signifikanta. Resultat utanför det normala intervallet och bedöms inte vara kliniskt signifikanta av utredaren, i samråd med sponsorn, är tillåtna
28. Historik om drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 12 månaderna, eller bevis på sådant missbruk som indikeras av laboratorieanalyser som utfördes under screeningen eller baslinjeutvärderingarna
29. Användning av något receptbelagt läkemedel inom 1 månad före incheckning