Bestem pacritinib farmakokinetik hos nedsatte leverpatienter og raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

Alle undersøgelsesdeltagere

1. Mand og/eller kvinde fra 18-85 år, inklusive
2. Skal være i tilstrækkeligt godt helbred til at tolerere undersøgelsens behandling og procedurer og være evaluerbar for mulige virkninger af leverdysfunktion på pacritinib PK uden væsentlige forvirrende problemer, efter investigators mening i samråd med sponsoren

3. Skal bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode

   • Hunnerne skal være ikke-gravide og ikke-ammende, og kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være postmenopausale i mindst 1 år eller kirurgisk sterile (f.eks. tubal ligering, hysterektomi) i mindst 90 dage, eller acceptere at bruge, fra tidspunktet for at underskrive det informerede samtykke eller 10 dage før check-in (dag -1) indtil 30 dage efter undersøgelsens afslutning (dag 8)/tidlig afslutning, en af ​​følgende former for prævention: ikke-hormonel intrauterin enhed (IUD) med spermicid ; kvindeligt kondom med spermicid; svangerskabsforebyggende svamp med spermicid; intravaginalt system (f.eks. NuvaRing®); diafragma med sæddræbende middel; cervikal hætte med spermicid; mandlig seksuel partner, der accepterer at bruge et mandligt kondom med sæddræbende middel; steril seksuel partner; eller afholdenhed. Orale, implanterbare, transdermale eller injicerbare præventionsmidler må ikke anvendes fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke eller 10 dage før check-in (dag -1) indtil 14 dage efter den endelige dosisadministration. For alle kvinder skal graviditetstesten være negativ ved screening og check-in (dag -1)
   • Mænd vil være sterile eller helt afholde sig fra samleje eller acceptere at bruge en af ​​følgende godkendte præventionsmetoder fra check-in (dag -1) indtil 90 dage efter afsluttet undersøgelse/ET: mandligt kondom med sæddræbende middel; steril seksuel partner; eller brug af en kvindelig seksualpartner af en spiral med spermicid; et kvindeligt kondom med spermicid; en svangerskabsforebyggende svamp med spermicid; et intravaginalt system; en membran med spermicid; en cervikal hætte med spermicid; eller orale, implanterbare, transdermale eller injicerbare præventionsmidler. Undersøgelsesdeltagere vil afstå fra sæddonation fra check-in (dag -1) indtil 90 dage efter undersøgelsens afslutning (dag 8)
4. BMI mellem 18-40 kg/m2 (inklusive) ved Screening

5. Vitale tegn (efter 3 minutter siddende hvile og derefter målt i siddende stilling) inden for følgende områder, inklusive, medmindre det vurderes som ikke klinisk signifikant af investigator, som godkendt af sponsoren:

   • oral kropstemperatur mellem 35,0-37,5 °C
   • systolisk blodtryk, 90-160 mm Hg
   • diastolisk blodtryk, 50-100 mm Hg
   • puls, 50-100 slag/min

   Blodtryk og puls tages igen i stående stilling. Efter 3 minutters stående må der ikke være mere end et fald på 20 mm Hg i systolisk blodtryk forbundet med symptomatisk postural hypotension

6. Negativ test for udvalgte misbrugsstoffer (herunder alkohol) ved screening og ved baseline før indlæggelse på studiestedet, undtagen positive tests på grund af ordineret medicin hos patienter med nedsat leverfunktion
7. Screeninger af negativt humant immundefektvirus (HIV) antistof

8. Er i stand til at kommunikere godt med investigator, at forstå og overholde undersøgelsens krav. Forstå og underskriv det skriftlige informerede samtykke. Juridisk autoriserede repræsentanter er ikke tilladt

   Kun patienter med nedsat leverfunktion

9. Child-Pugh Clinical Assessment Score i overensstemmelse med graden af ​​leverinsufficiens, der ikke kan tilskrives nogen anden underliggende sygdom

10. Patienter, der tildeles en gruppe med nedsat leverfunktion, skal være evaluerbare og opfylde kriterierne for nedsat leverfunktion i henhold til Child-Pugh Clinical Assessment Score

    Kun sunde emner

11. Raske forsøgspersoner vil blive identificeret, efter at alle patienter med leverinsufficiens er blevet indskrevet, og den raske forsøgspersonsgruppe vil have lignende aldersfordelinger (efter kvartiler af leverinsufficiens), BMI (efter kvartiler af leverinsufficiens) og køn
12. Negativt hepatitispanel (herunder hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg], hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og hepatitis C-virusantistof [anti-HCV])

Ekskluderingskriterier:

Undersøgelsesdeltagere, der opfylder et af følgende kriterier under screening eller baseline-evalueringer, vil blive udelukket fra at deltage i eller fortsætte i undersøgelsen:

Alle undersøgelsesdeltagere

1. Deltagelse i enhver klinisk undersøgelse inden for 4 uger før check-in eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning
2. Deltagelse i enhver klinisk undersøgelse, der involverer modtagelse af forsøgsmedicin inden for 5 halveringstider eller 30 dage før check-in (dag -1) (alt efter hvad der er længst)
3. Donation eller tab af 400 ml eller mere blod inden for 8 uger før check-in
4. Betydelig sygdom inden for de to uger før check-in
5. En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter, tilstedeværelse af et unormalt EKG (som efter investigators mening er klinisk signifikant), QTcF >450 msek eller har samtidige tilstande, der signifikant øger risikoen for forlængelse af QTc-intervallet såsom hjertesvigt eller familiehistorie af langt QT-interval syndrom)
6. Hvilepuls < 50 slag i minuttet (bpm)
7. Alkoholindtagelse inden for 72 timer efter check-in
8. Urin Cotinin niveauer ≥ 150 ng/ml
9. Brug af potente inducere af CYP3A4 (bilag 4) inden for 30 dage efter check-in
10. Brug af potente hæmmere af CYP3A4 (bilag 4) inden for 15 dage efter check-in
11. Brug af håndkøbsmedicin (undtagen som ordineret af en læge), vitaminer eller fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater inden for 14 dage efter check-in
12. Indtagelse af grapefrugt- og grapefrugtholdige produkter er ikke tilladt inden for 7 dage efter check-in
13. Anamnese med klinisk signifikant lægemiddelallergi; historie med atopisk allergi (astma, nældefeber, ekzematøs dermatitis). En kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet, undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer eller lægemidler, der ligner undersøgelseslægemidlet

14. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe undersøgelsesdeltageren i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Efterforskeren bør være vejledt af bevis for et af følgende:

    • historie med inflammatorisk tarmsyndrom
    • nyere historie (inden for 1 år) med igangværende gastritis eller sår
    • anamnese med større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion (operation af esophageal varix er tilladt)
    • kliniske tegn på bugspytkirtelskade eller pancreatitis
    • tegn på urinobstruktion eller problemer med tømning ved screening

15. Anamnese med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat

    Kun patienter med nedsat leverfunktion

16. Klinisk signifikante abnorme fund i fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorieevalueringer, der ikke stemmer overens med kendt klinisk sygdom
17. Symptomer eller historie med trin II eller værre grad af encefalopati inden for 6 måneder efter studiestart som vurderet af investigator
18. Klinisk tegn på svær ascites: ascites, der forårsager markant abdominal udspilning og/eller er modstandsdygtig overfor medicinsk behandling
19. Historie om kirurgisk portosystemisk shunt
20. Neutrofiltal
21. Protrombintid > 18 sekunder
22. Kreatininclearance (CrCl) på mindre end 60 ml/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen ((140-alder i år) × (Vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde) / (72 × serumkreatinin i mg/dL ))
23. Ethvert tegn på progressiv leversygdom (som tilgængelig inden for de sidste 4 uger, inklusive tidsrummet mellem screening og check-in) som angivet ved levertransaminaser, alkalisk fosfatase og gamma-glutamyl transpeptidase eller en ≥ 50 % forværring af serum bilirubin eller protrombintid
24. Urinalyse med ethvert resultat uden for normalområdet og anses for klinisk signifikant. Resultater, der ikke anses for klinisk signifikante af investigator i samråd med sponsoren, er tilladte
25. Påbegyndelse af enhver ellers tilladt receptpligtig eller håndkøbsmedicin inden for 15 dage efter check-in. Nogle af disse lægemidler skal muligvis seponeres 12 til 48 timer før dosis eller tidligere. Da medicinregimerne varierer og ikke kan forudsiges, skal hver patient diskuteres med sponsoren individuelt

26. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for de sidste 3 måneder, eller bevis for nyligt stof- eller alkoholmisbrug i alkoholtest og stofscreening udført under screening eller baseline-evalueringer

    Kun sunde emner

27. Alle screenings- eller baseline-laboratorier uden for det normale område og anses for at være klinisk signifikante. Resultater uden for det normale område og vurderet som ikke klinisk signifikante af investigator, i samråd med sponsoren, er tilladte
28. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for de sidste 12 måneder eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyserne udført under screeningen eller baseline-evalueringerne
29. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 1 måned før check-in