Determinar a farmacocinética do pacritinibe em pacientes com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

Todos os participantes do estudo

1. Homem e/ou mulher dos 18 aos 85 anos, inclusive
2. Deve estar em boas condições de saúde para tolerar o tratamento e os procedimentos do estudo e ser avaliável quanto a possíveis efeitos de disfunção hepática na PK de pacritinibe sem problemas de confusão significativos, na opinião do investigador em consulta com o Patrocinador

3. Deve estar usando um método anticoncepcional aprovado por médicos

   • As mulheres não devem estar grávidas e não amamentando, e as mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa há pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéreis (por exemplo, laqueadura, histerectomia) por pelo menos 90 dias, ou concordar em usar, a partir do momento de assinar o consentimento informado ou 10 dias antes do Check-in (Dia -1) até 30 dias após a Conclusão do Estudo (Dia 8)/Término Antecipado, uma das seguintes formas de contracepção: dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal com espermicida ; preservativo feminino com espermicida; esponja anticoncepcional com espermicida; sistema intravaginal (por exemplo, NuvaRing®); diafragma com espermicida; capuz cervical com espermicida; parceiro sexual masculino que concorda em usar preservativo masculino com espermicida; parceiro sexual estéril; ou abstinência. Contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis ​​não podem ser usados ​​a partir do momento da assinatura do consentimento informado ou 10 dias antes do Check-in (Dia -1) até 14 dias após a administração da dose final. Para todas as mulheres, o resultado do teste de gravidez deve ser negativo na Triagem e Check-in (Dia -1)
   • Os homens serão estéreis, ou se absterão completamente de relações sexuais, ou concordarão em usar, desde o Check-in (Dia -1) até 90 dias após a Conclusão do Estudo/ET, um dos seguintes métodos aprovados de contracepção: preservativo masculino com espermicida; parceiro sexual estéril; ou uso pela parceira sexual de DIU com espermicida; um preservativo feminino com espermicida; uma esponja anticoncepcional com espermicida; um sistema intravaginal; um diafragma com espermicida; capuz cervical com espermicida; ou contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis. Os participantes do estudo se absterão de doar esperma desde o check-in (dia -1) até 90 dias após a conclusão do estudo (dia 8)
4. IMC entre 18-40 kg/m2 (inclusive) na triagem

5. Sinais vitais (após 3 minutos de repouso na posição sentada e medidos na posição sentada) dentro dos seguintes intervalos, inclusive, a menos que não sejam considerados clinicamente significativos pelo Investigador, conforme aprovado pelo Patrocinador:

   • temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C
   • pressão arterial sistólica, 90-160 mm Hg
   • pressão arterial diastólica, 50-100 mm Hg
   • frequência de pulso, 50-100 bpm

   A pressão arterial e o pulso serão medidos novamente na posição de pé. Após 3 minutos em pé, não deve haver mais de 20 mm Hg de queda na pressão arterial sistólica associada à hipotensão postural sintomática

6. Teste negativo para drogas de abuso selecionadas (incluindo álcool) na triagem e na linha de base, antes da admissão no local do estudo, exceto para testes positivos devido a medicamentos prescritos em pacientes com insuficiência hepática
7. Testes de anticorpos negativos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

8. Capaz de se comunicar bem com o investigador, de entender e cumprir os requisitos do estudo. Entenda e assine o consentimento informado por escrito. Representantes legais autorizados não são permitidos

   Somente Pacientes com Insuficiência Hepática

9. Pontuação de avaliação clínica de Child-Pugh consistente com grau de comprometimento hepático não atribuível a qualquer outra doença subjacente

10. Os pacientes designados para um grupo de insuficiência hepática devem ser avaliáveis ​​e atender aos critérios de insuficiência hepática de acordo com o Child-Pugh Clinical Assessment Score

    Apenas indivíduos saudáveis

11. Indivíduos saudáveis ​​serão identificados depois que todos os pacientes com insuficiência hepática forem inscritos e o grupo de indivíduos saudáveis ​​terá distribuições semelhantes de idade (por quartis da população com insuficiência hepática), IMC (por quartis da população com insuficiência hepática) e gênero
12. Painel de hepatite negativo (incluindo antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg], anticorpo nuclear da hepatite B (anti-HBc) e anticorpo do vírus da hepatite C [anti-HCV])

Critério de exclusão:

Os participantes do estudo que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios durante as avaliações de triagem ou linha de base serão excluídos da entrada ou continuação no estudo:

Todos os participantes do estudo

1. Participação em qualquer investigação clínica dentro de 4 semanas antes do check-in ou mais, se exigido pela regulamentação local
2. Participação em qualquer investigação clínica envolvendo o recebimento do medicamento experimental do estudo dentro de 5 meias-vidas ou 30 dias antes do Check-in (Dia -1) (o que for mais longo)
3. Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue nas 8 semanas anteriores ao Check-in
4. Doença significativa nas duas semanas anteriores ao check-in
5. Um histórico médico de anormalidades de ECG clinicamente significativas, presença de um ECG anormal (que na opinião do investigador é clinicamente significativo), QTcF > 450 ms ou condições concomitantes que aumentam significativamente o risco de prolongamento do intervalo QTc, como insuficiência cardíaca ou histórico familiar síndrome do intervalo QT longo)
6. Frequência cardíaca em repouso < 50 batimentos por minuto (bpm)
7. Ingestão de álcool nas 72 horas anteriores ao Check-in
8. Níveis de cotinina na urina ≥ 150 ng/mL
9. Uso de indutores potentes do CYP3A4 (Apêndice 4) até 30 dias após o check-in
10. Uso de inibidores potentes do CYP3A4 (Apêndice 4) até 15 dias após o check-in
11. Uso de medicamentos de venda livre (exceto conforme prescrito por um médico), vitaminas ou preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas até 14 dias antes do check-in
12. O consumo de toranja e produtos que contenham toranja não é permitido dentro de 7 dias do check-in
13. História de alergia medicamentosa clinicamente significativa; história de alergia atópica (asma, urticária, dermatite eczematosa). Uma hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo, excipientes do medicamento do estudo ou medicamentos semelhantes ao medicamento do estudo

14. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas ou que possa colocar em risco o participante do estudo em caso de participação no estudo. O investigador deve ser guiado por evidências de qualquer um dos seguintes:

    • história de síndrome inflamatória intestinal
    • história recente (dentro de 1 ano) de gastrite ou úlceras contínuas
    • história de grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal (a cirurgia de varizes esofágicas é permitida)
    • evidência clínica de lesão pancreática ou pancreatite
    • evidência de obstrução urinária ou dificuldade em urinar na Triagem

15. História de imunocomprometimento, incluindo resultado positivo de teste de HIV

    Somente Pacientes com Insuficiência Hepática

16. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico, ECG ou avaliações laboratoriais não consistentes com doença clínica conhecida
17. Sintomas ou história de estágio II ou pior grau de encefalopatia dentro de 6 meses após a entrada no estudo, conforme julgado pelo investigador
18. Evidência clínica de ascite grave: ascite causando distensão abdominal acentuada e/ou refratária à terapia médica
19. História de shunt portossistêmico cirúrgico
20. contagem de neutrófilos
21. Tempo de protrombina > 18 segundos
22. Depuração de creatinina (CrCl) inferior a 60 ml/min, conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault ((140 anos de idade) × (Peso em kg) × (0,85 se mulher) / (72 × Creatinina sérica em mg/dL ))
23. Qualquer evidência de doença hepática progressiva (conforme disponível nas últimas 4 semanas, incluindo o período de tempo entre a triagem e o check-in), conforme indicado por transaminases hepáticas, fosfatase alcalina e gama-glutamil transpeptidase ou uma piora ≥ 50% da bilirrubina sérica ou tempo de protrombina
24. Exame de urina com qualquer resultado fora da faixa normal e considerado clinicamente significativo. Os resultados considerados não clinicamente significativos pelo investigador em consulta com o Patrocinador são permitidos
25. Início de qualquer prescrição permitida ou medicamentos de venda livre dentro de 15 dias do check-in. Alguns desses medicamentos podem ter que ser descontinuados 12 a 48 horas antes da dose, ou antes. Como os regimes de medicação variam e não podem ser previstos, cada paciente deve ser discutido com o Patrocinador individualmente

26. História de abuso de drogas ou álcool nos últimos 3 meses, ou evidência de abuso recente de drogas ou álcool em teste de álcool e triagem de drogas realizado durante a triagem ou avaliações de linha de base

    Somente Indivíduos Saudáveis

27. Quaisquer laboratórios de triagem ou linha de base fora da faixa normal e considerados clinicamente significativos. Resultados fora do intervalo normal e considerados não clinicamente significativos pelo investigador, em consulta com o Patrocinador, são permitidos
28. Histórico de abuso de drogas ou álcool nos últimos 12 meses, ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais realizados durante a triagem ou avaliações iniciais
29. Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 1 mês antes do check-in