Határozza meg a pakritinib farmakokinetikáját károsodott májbetegeknél és egészséges alanyoknál

Bevételi kritériumok:

A tanulmány összes résztvevője

1. Férfi és/vagy nő 18-85 éves korig, beleértve
2. Megfelelően jó egészségi állapotban kell lennie ahhoz, hogy elviselje a vizsgálati kezelést és eljárásokat, és értékelhetőnek kell lennie a májelégtelenségnek a pakritinib PK-ra gyakorolt ​​lehetséges hatásai tekintetében jelentős zavaró problémák nélkül, a vizsgáló véleménye szerint a szponzorral egyeztetve.

3. Orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszert kell használnia

   • A nőstényeknek nem terheseknek és nem szoptatóknak kell lenniük, a nem fogamzóképes nőknek pedig legalább 1 évig posztmenopauzában kell lenniük, vagy műtétileg sterileknek (pl. petevezeték lekötés, méheltávolítás) legalább 90 napig kell lenniük, vagy az időponttól kezdve bele kell állniuk a használatba. a beleegyező nyilatkozat aláírásától, vagy a bejelentkezés előtt 10 nappal (-1. nap) a vizsgálat befejezését (8. nap)/korai befejezését követő 30. napig a következő fogamzásgátlási formák egyike: nem hormonális méhen belüli eszköz (IUD) spermiciddel ; női óvszer spermiciddel; fogamzásgátló szivacs spermiciddel; intravaginális rendszer (például NuvaRing®); membrán spermiciddel; méhnyak sapka spermiciddel; férfi szexuális partner, aki beleegyezik, hogy férfi óvszert használ spermiciddel; steril szexuális partner; vagy absztinencia. Orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlók nem használhatók a beleegyező nyilatkozat aláírásától, illetve a bejelentkezést megelőző 10 napig (-1. nap) az utolsó adag beadását követő 14 napig. Minden nő esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a szűrés és a bejelentkezéskor (-1. nap)
   • A férfiak sterilek, vagy teljesen tartózkodnak a nemi érintkezéstől, vagy beleegyeznek abba, hogy a bejelentkezéstől (-1. nap) a vizsgálat befejezését követő 90 napig a következő jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek egyikét használják: férfióvszer spermiciddel; steril szexuális partner; vagy női szexuális partner spermiciddel rendelkező IUD-t használ; női óvszer spermiciddel; fogamzásgátló szivacs spermiciddel; intravaginális rendszer; spermiciddel ellátott membrán; méhnyak sapka spermiciddel; vagy orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlók. A vizsgálatban résztvevők tartózkodni fognak a spermaadástól a bejelentkezéskor (-1. nap) a vizsgálat befejezését követő 90 napig (8. nap)
4. BMI 18-40 kg/m2 (beleértve) a szűréskor

5. Életjelek (3 perc ülő helyzetben végzett pihenés után, majd ülő helyzetben mérve) a következő tartományokon belül, beleértve, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy klinikailag nem jelentős, a szponzor jóváhagyásával:

   • orális testhőmérséklet 35,0-37,5 °C között
   • szisztolés vérnyomás, 90-160 Hgmm
   • diasztolés vérnyomás, 50-100 Hgmm
   • pulzusszám, 50-100 bpm

   Álló helyzetben ismét megmérik a vérnyomást és a pulzust. 3 perc állás után nem lehet 20 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomásesés, amely tünetekkel járó posturális hipotenzióval jár.

6. Negatív teszt a kiválasztott kábítószerrel (beleértve az alkoholt is) a szűréskor és az alapállapotban, a vizsgálati helyszínre való felvétel előtt, kivéve a májkárosodásban szenvedő betegeknél felírt gyógyszerek miatti pozitív teszteket
7. Negatív humán immunhiány vírus (HIV) ellenanyag szűrések

8. Képes jól kommunikálni a vizsgálóval, megérteni és betartani a vizsgálat követelményeit. Értse és írja alá az írásos beleegyező nyilatkozatot. A törvényes meghatalmazott képviselők nem engedélyezettek

   Csak májkárosodásban szenvedő betegek

9. A Child-Pugh klinikai értékelési pontszám összhangban van a májkárosodás mértékével, amely nem tulajdonítható más alapbetegségnek

10. A májkárosodás csoportjába besorolt ​​betegeknek értékelhetőnek kell lenniük, és meg kell felelniük a Child-Pugh klinikai értékelési pontszám szerinti májkárosodás kritériumainak

    Csak egészséges alanyok

11. Az egészséges alanyokat az összes májkárosodásban szenvedő beteg felvétele után azonosítják, és az egészséges alanyok csoportja hasonló életkorú (májkárosodásos populáció kvartilis), BMI (májkárosodásban szenvedő populáció kvartilis szerint) és nem szerinti megoszlást mutat.
12. Negatív hepatitis panel (beleértve a hepatitis B felszíni antigént [HBsAg], a hepatitis B magantitestet (anti-HBc) és a hepatitis C vírus antitestet [anti-HCV])

Kizárási kritériumok:

Azok a vizsgálati résztvevők, akik megfelelnek a következő kritériumok bármelyikének a szűrés vagy a kiindulási értékelés során, kizárásra kerülnek a vizsgálatba való belépésből vagy a vizsgálat folytatásából:

A tanulmány összes résztvevője

1. Részvétel bármely klinikai vizsgálatban a bejelentkezést megelőző 4 héten belül vagy tovább, ha a helyi szabályozás előírja
2. Részvétel minden olyan klinikai vizsgálatban, amely magában foglalja a vizsgálati vizsgálati gyógyszer átvételét a bejelentkezést megelőző 5 felezési időn belül vagy 30 napon belül (-1. nap) (amelyik hosszabb)
3. 400 ml vagy több vér adományozása vagy elvesztése a bejelentkezést megelőző 8 héten belül
4. Jelentős betegség a bejelentkezést megelőző két héten belül
5. A múltban klinikailag jelentős EKG-eltérések, kóros EKG jelenléte (amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag szignifikáns), QTcF >450 msec, vagy olyan kísérő állapotai vannak, amelyek jelentősen növelik a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatát, például szívelégtelenség vagy családi anamnézis hosszú QT intervallum szindróma)
6. Nyugalmi pulzusszám < 50 ütés percenként (bpm)
7. Alkoholfogyasztás a bejelentkezést követő 72 órán belül
8. Vizelet Kotininszint ≥ 150 ng/ml
9. Erős CYP3A4 induktorok használata (4. függelék) a bejelentkezést követő 30 napon belül
10. Erős CYP3A4 inhibitorok alkalmazása (4. függelék) a bejelentkezést követő 15 napon belül
11. Vény nélkül kapható gyógyszerek (kivéve orvos által felírt), vitaminok vagy fitoterápiás/gyógynövény/növényi eredetű készítmények használata a bejelentkezést követő 14 napon belül
12. Grapefruit és grapefruit tartalmú termékek fogyasztása a bejelentkezést követő 7 napon belül tilos
13. Klinikailag jelentős gyógyszerallergia a kórtörténetében; kórtörténetében atópiás allergia (asztma, csalánkiütés, ekcémás dermatitisz). Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerrel, a vizsgálati gyógyszer segédanyagaival vagy a vizsgált gyógyszerhez hasonló gyógyszerekkel szemben

14. Minden olyan műtéti vagy egészségügyi állapot, amely jelentősen megváltoztathatja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy amely veszélyeztetheti a vizsgálatban résztvevőt a vizsgálatban való részvétel esetén. A vizsgálót a következők bármelyikének bizonyítékai alapján kell irányítani:

    • gyulladásos bélszindróma anamnézisében
    • a közelmúltban (1 éven belül) fennálló gyomorhurut vagy fekély
    • nagy gasztrointesztinális traktus műtét, például gastrectomia, gastroenterostomia vagy bélreszekció anamnézisében (nyelőcsővarix műtét megengedett)
    • hasnyálmirigy-sérülés vagy hasnyálmirigy-gyulladás klinikai bizonyítéka
    • vizelet-elzáródás vagy vizeletürítési nehézség a szűrés során

15. Az anamnézisben előforduló immunhiány, beleértve a pozitív HIV-teszt eredményt

    Csak májkárosodásban szenvedő betegek

16. Klinikailag jelentős kóros leletek a fizikális vizsgálat, EKG vagy laboratóriumi vizsgálatok során, amelyek nincsenek összhangban az ismert klinikai betegséggel
17. II. stádiumú vagy rosszabb fokú encephalopathia tünetei vagy anamnézisében a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül, a vizsgáló megítélése szerint
18. Súlyos ascites klinikai bizonyítékai: ascites, amely jelentős hasi puffadást okoz és/vagy nem ellenáll az orvosi kezelésnek
19. A műtéti portosisztémás sönt története
20. Neutrophil szám
21. Protrombin idő > 18 másodperc
22. A Cockcroft-Gault egyenlettel kiszámított kreatinin-clearance (CrCl) kevesebb, mint 60 ml/perc ((140 éves életkor) × (Súly kg-ban) × (0,85, ha nő) / (72 × szérum kreatinin mg/dl-ben ))
23. Bármilyen progresszív májbetegségre utaló jel (az elmúlt 4 hétben rendelkezésre álló adatok szerint, beleértve a szűrés és a bejelentkezés közötti időszakot is), amit a máj transzaminázok, alkalikus foszfatáz és gamma-glutamil-transzpeptidáz jelez, vagy a szérum bilirubinszintjének 50%-os ≥ 50%-os romlása. protrombin idő
24. Vizeletvizsgálat a normál tartományon kívül eső és klinikailag jelentősnek ítélt eredménnyel. A szponzorral egyeztetve a vizsgáló által klinikailag nem szignifikánsnak ítélt eredmények megengedettek
25. Bármilyen egyébként megengedett vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszer bevételének kezdeményezése a bejelentkezést követő 15 napon belül. Ezeknek a gyógyszereknek egy részét fel kell függeszteni az adagolás előtt 12-48 órával vagy korábban. Mivel a gyógyszeres kezelési rendek eltérőek, és nem előre jelezhetők, minden egyes beteget egyénileg kell megbeszélni a szponzorral

26. Kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés az elmúlt 3 hónapban, vagy a közelmúltbeli kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés bizonyítéka a szűrés vagy a kiindulási értékelés során végzett alkoholteszt és drogszűrés során

    Csak egészséges alanyok

27. A normál tartományon kívül eső és klinikailag jelentősnek ítélt szűrési vagy kiindulási laboratóriumok. A normál tartományon kívül eső és a vizsgáló által klinikailag nem szignifikánsnak ítélt eredmények a szponzorral egyeztetve megengedettek.
28. A kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés előzményei az elmúlt 12 hónapban, vagy az ilyen visszaélésre utaló bizonyítékok, amint azt a szűrés vagy a kiindulási értékelés során végzett laboratóriumi vizsgálatok jelezték
29. Bármilyen vényköteles gyógyszer felhasználása a bejelentkezést megelőző 1 hónapon belül