Determinare la farmacocinetica di Pacritinib in pazienti con problemi epatici e soggetti sani

Criterio di inclusione:

Tutti i partecipanti allo studio

1. Uomini e/o donne dai 18 agli 85 anni compresi
2. Deve essere in condizioni di salute sufficientemente buone per tollerare il trattamento e le procedure dello studio ed essere valutabile per i possibili effetti della disfunzione epatica sulla PK di pacritinib senza significativi problemi di confusione, secondo il parere dello sperimentatore in consultazione con lo Sponsor

3. Deve utilizzare un metodo di controllo delle nascite approvato dal medico

   • Le femmine devono essere non gravide e non in allattamento, e le femmine non in età fertile devono essere in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterili (ad esempio, legatura delle tube, isterectomia) da almeno 90 giorni, o accettare di utilizzare, dal momento della firma del consenso informato o 10 giorni prima del Check-in (giorno -1) fino a 30 giorni dopo il completamento dello studio (giorno 8)/interruzione anticipata, una delle seguenti forme di contraccezione: dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) con spermicida ; preservativo femminile con spermicida; spugna contraccettiva con spermicida; sistema intravaginale (ad esempio, NuvaRing®); diaframma con spermicida; cappuccio cervicale con spermicida; partner sessuale maschile che accetta di usare un preservativo maschile con spermicida; partner sessuale sterile; o l'astinenza. I contraccettivi orali, impiantabili, transdermici o iniettabili non possono essere utilizzati dal momento della firma del consenso informato o 10 giorni prima del check-in (giorno -1) fino a 14 giorni dopo la somministrazione della dose finale. Per tutte le donne, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo allo screening e al check-in (giorno -1)
   • I maschi saranno sterili o si asterranno completamente da rapporti sessuali o accetteranno di utilizzare, dal Check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo il completamento dello studio/ET, uno dei seguenti metodi di contraccezione approvati: preservativo maschile con spermicida; partner sessuale sterile; o uso da parte di una partner sessuale femminile di uno IUD con spermicida; un preservativo femminile con spermicida; una spugna contraccettiva con spermicida; un sistema intravaginale; un diaframma con spermicida; un cappuccio cervicale con spermicida; o contraccettivi orali, impiantabili, transdermici o iniettabili. I partecipanti allo studio si asterranno dalla donazione di sperma dal check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo il completamento dello studio (giorno 8)
4. BMI tra 18-40 kg/m2 (incluso) allo Screening

5. Segni vitali (dopo 3 minuti di riposo in posizione seduta, quindi misurati in posizione seduta) entro i seguenti intervalli, inclusi, a meno che non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore, come approvato dallo sponsor:

   • temperatura corporea orale tra 35,0 e 37,5 °C
   • pressione sanguigna sistolica, 90-160 mm Hg
   • pressione arteriosa diastolica, 50-100 mm Hg
   • frequenza cardiaca, 50-100 bpm

   La pressione sanguigna e il polso verranno rilevati nuovamente in posizione eretta. Dopo 3 minuti in piedi, non ci deve essere un calo della pressione arteriosa sistolica superiore a 20 mm Hg associato a ipotensione posturale sintomatica

6. Test negativo per droghe d'abuso selezionate (incluso l'alcool) allo screening e al basale, prima dell'ammissione al sito dello studio, ad eccezione dei test positivi dovuti a farmaci prescritti in pazienti con compromissione epatica
7. Screening anticorpale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo

8. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio. Comprendere e firmare il consenso informato scritto. Non sono ammessi rappresentanti legali autorizzati

   Solo pazienti con compromissione epatica

9. Punteggio di valutazione clinica Child-Pugh coerente con il grado di compromissione epatica che non è attribuibile ad altre malattie di base

10. I pazienti assegnati a un gruppo con compromissione epatica devono essere valutabili e soddisfare i criteri per la compromissione epatica secondo il punteggio di valutazione clinica di Child-Pugh

    Solo soggetti sani

11. I soggetti sani saranno identificati dopo che tutti i pazienti con compromissione epatica sono stati arruolati e il gruppo di soggetti sani avrà distribuzioni simili di età (per quartili di popolazione con compromissione epatica), BMI (per quartili di popolazione con compromissione epatica) e sesso
12. Pannello dell'epatite negativo (inclusi l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg], l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e l'anticorpo del virus dell'epatite C [anti-HCV])

Criteri di esclusione:

I partecipanti allo studio che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri durante le valutazioni di screening o di riferimento saranno esclusi dall'ingresso o dalla continuazione dello studio:

Tutti i partecipanti allo studio

1. Partecipazione a qualsiasi indagine clinica entro 4 settimane prima del check-in o più a lungo se richiesto dalla normativa locale
2. Partecipazione a qualsiasi indagine clinica che comporti la ricezione del farmaco sperimentale in studio entro 5 emivite o 30 giorni prima del check-in (giorno -1) (a seconda di quale sia il periodo più lungo)
3. Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue entro 8 settimane prima del check-in
4. Malattia significativa nelle due settimane precedenti il ​​check-in
5. Una storia medica passata di anomalie ECG clinicamente significative, presenza di un ECG anormale (che secondo l'opinione dello sperimentatore è clinicamente significativo), QTcF> 450 msec o condizioni concomitanti che aumentano significativamente il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc come insufficienza cardiaca o storia familiare della sindrome dell'intervallo QT lungo)
6. Frequenza cardiaca a riposo < 50 battiti al minuto (bpm)
7. Ingestione di alcol entro 72 ore dal check-in
8. Livelli di cotinina nelle urine ≥ 150 ng/mL
9. Uso di potenti induttori del CYP3A4 (Appendice 4) entro 30 giorni dal Check-in
10. Uso di potenti inibitori del CYP3A4 (Appendice 4) entro 15 giorni dal check-in
11. Utilizzo di farmaci da banco (salvo prescrizione medica), vitamine o preparati fitoterapici/erboristici/di derivazione vegetale entro 14 giorni dal Check-in
12. Il consumo di pompelmo e prodotti contenenti pompelmo non è consentito entro 7 giorni dal check-in
13. Storia di allergia ai farmaci clinicamente significativa; storia di allergia atopica (asma, orticaria, dermatite eczematosa). Una nota ipersensibilità al farmaco in studio, agli eccipienti del farmaco in studio o a farmaci simili al farmaco in studio

14. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a rischio il partecipante allo studio in caso di partecipazione allo studio. L'investigatore dovrebbe essere guidato dall'evidenza di uno dei seguenti:

    • storia di sindrome infiammatoria intestinale
    • anamnesi recente (entro 1 anno) di gastrite o ulcere in corso
    • anamnesi di chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale (la chirurgia delle varici esofagee è consentita)
    • evidenza clinica di danno pancreatico o pancreatite
    • evidenza di ostruzione urinaria o difficoltà di minzione allo Screening

15. Storia di immunocompromissione, incluso un risultato positivo del test HIV

    Solo pazienti con compromissione epatica

16. Reperti anomali clinicamente significativi all'esame obiettivo, all'ECG o alle valutazioni di laboratorio non coerenti con una malattia clinica nota
17. Sintomi o anamnesi di stadio II o grado peggiore di encefalopatia entro 6 mesi dall'ingresso nello studio a giudizio dello sperimentatore
18. Evidenza clinica di ascite grave: ascite che causa una marcata distensione addominale e/o è refrattaria alla terapia medica
19. Storia di shunt portosistemico chirurgico
20. Conta dei neutrofili
21. Tempo di protrombina > 18 secondi
22. Clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 60 ml/min come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault ((140-età in anni) × (peso in kg) × (0,85 se femmina) / (72 × creatinina sierica in mg/dL ))
23. Qualsiasi evidenza di malattia epatica progressiva (come disponibile nelle ultime 4 settimane, compreso il periodo di tempo tra lo screening e il check-in) come indicato da transaminasi epatiche, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi o un peggioramento ≥ 50% della bilirubina sierica o tempo di protrombina
24. Analisi delle urine con qualsiasi risultato al di fuori del range normale e ritenuto clinicamente significativo. I risultati ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore in consultazione con lo sponsor sono consentiti
25. Inizio di qualsiasi prescrizione o farmaci da banco altrimenti consentiti entro 15 giorni dal check-in. Alcuni di questi farmaci potrebbero dover essere interrotti da 12 a 48 ore prima della somministrazione o prima. Poiché i regimi terapeutici variano e non possono essere previsti, ogni paziente dovrà essere discusso individualmente con lo Sponsor

26. Storia di abuso di droghe o alcol negli ultimi 3 mesi o evidenza di recente abuso di droghe o alcol nel test dell'alcol e nello screening per droghe condotto durante le valutazioni di screening o di riferimento

    Solo soggetti sani

27. Eventuali laboratori di screening o di base al di fuori del range normale e ritenuti clinicamente significativi. Sono consentiti risultati al di fuori del range normale e ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore, in consultazione con lo Sponsor
28. Storia di abuso di droghe o alcol negli ultimi 12 mesi o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio condotti durante le valutazioni di screening o di riferimento
29. Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 1 mese prima del check-in