Determinar la farmacocinética de pacritinib en pacientes con insuficiencia hepática y sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Todos los participantes del estudio

1. Hombre y/o mujer de 18 a 85 años inclusive
2. Debe gozar de suficiente buena salud para tolerar el tratamiento y los procedimientos del estudio y ser evaluable para los posibles efectos de la disfunción hepática en la farmacocinética de pacritinib sin problemas significativos de confusión, en opinión del investigador en consulta con el patrocinador.

3. Debe estar usando un método anticonceptivo aprobado médicamente

   • Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, y las mujeres que no están en edad fértil deben ser posmenopáusicas durante al menos 1 año o estériles quirúrgicamente (p. ej., ligadura de trompas, histerectomía) durante al menos 90 días, o estar de acuerdo en usar, desde el momento de firmar el consentimiento informado o 10 días antes del Registro (Día -1) hasta 30 días después de la Finalización del estudio (Día 8)/Terminación anticipada, una de las siguientes formas de anticoncepción: dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal con espermicida ; condón femenino con espermicida; esponja anticonceptiva con espermicida; sistema intravaginal (p. ej., NuvaRing®); diafragma con espermicida; capuchón cervical con espermicida; pareja sexual masculina que acepta usar un condón masculino con espermicida; pareja sexual estéril; o abstinencia. No se pueden usar anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables desde el momento de la firma del consentimiento informado o 10 días antes del Check-in (Día -1) hasta 14 días después de la administración de la dosis final. Para todas las mujeres, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo en la selección y el registro (Día -1)
   • Los hombres serán estériles, o se abstendrán por completo de las relaciones sexuales, o aceptarán usar, desde el Registro (Día -1) hasta 90 días después de la Finalización del estudio/ET, uno de los siguientes métodos anticonceptivos aprobados: condón masculino con espermicida; pareja sexual estéril; o uso por parte de la pareja sexual femenina de un DIU con espermicida; un condón femenino con espermicida; una esponja anticonceptiva con espermicida; un sistema intravaginal; un diafragma con espermicida; un capuchón cervical con espermicida; o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables. Los participantes del estudio se abstendrán de donar esperma desde el Check-in (Día -1) hasta 90 días después de la Finalización del estudio (Día 8)
4. IMC entre 18-40 kg/m2 (inclusive) en la selección

5. Signos vitales (después de 3 minutos de reposo en posición sentada y luego medidos en la posición sentada) dentro de los siguientes rangos, inclusive, a menos que el Investigador no los considere clínicamente significativos, según lo aprobado por el Patrocinador:

   • temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C
   • presión arterial sistólica, 90-160 mm Hg
   • presión arterial diastólica, 50-100 mm Hg
   • frecuencia del pulso, 50-100 lpm

   La presión arterial y el pulso se tomarán nuevamente en una posición de pie. Después de 3 minutos de pie, no debe haber una caída de más de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica asociada con hipotensión postural sintomática.

6. Prueba negativa para drogas de abuso seleccionadas (incluido el alcohol) en la selección y al inicio, antes de la admisión al sitio del estudio, excepto para pruebas positivas debido a medicamentos recetados en pacientes con insuficiencia hepática
7. Pruebas negativas de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

8. Capaz de comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio. Comprender y firmar el consentimiento informado por escrito. No se permiten representantes legales autorizados

   Solo pacientes con insuficiencia hepática

9. Puntaje de evaluación clínica de Child-Pugh consistente con el grado de insuficiencia hepática que no es atribuible a ninguna otra enfermedad subyacente

10. Los pacientes asignados a un grupo de insuficiencia hepática deben ser evaluables y cumplir con los criterios de insuficiencia hepática según la puntuación de evaluación clínica de Child-Pugh.

    Solo sujetos sanos

11. Los sujetos sanos se identificarán después de que se hayan inscrito todos los pacientes con insuficiencia hepática y el grupo de sujetos sanos tendrá distribuciones similares de edad (por cuartiles de población con insuficiencia hepática), IMC (por cuartiles de población con insuficiencia hepática) y género
12. Panel de hepatitis negativo (incluido el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg], el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y el anticuerpo del virus de la hepatitis C [anti-HCV])

Criterio de exclusión:

Los participantes del estudio que cumplan cualquiera de los siguientes criterios durante las evaluaciones de selección o línea de base serán excluidos de la entrada o la continuación en el estudio:

Todos los participantes del estudio

1. Participación en cualquier investigación clínica dentro de las 4 semanas anteriores al Check-in o más si así lo requiere la regulación local
2. Participación en cualquier investigación clínica que involucre la recepción del fármaco del estudio en investigación dentro de las 5 vidas medias o 30 días antes del Check-in (Día -1) (lo que sea más largo)
3. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de las 8 semanas anteriores al Check-in
4. Enfermedad grave dentro de las dos semanas anteriores al Check-in
5. Antecedentes médicos de anomalías en el ECG clínicamente significativas, presencia de un ECG anormal (que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo), QTcF >450 ms, o condiciones concomitantes que aumentan significativamente el riesgo de prolongación del intervalo QTc, como insuficiencia cardíaca o antecedentes familiares. del síndrome del intervalo QT largo)
6. Frecuencia cardíaca en reposo < 50 latidos por minuto (lpm)
7. Ingestión de alcohol dentro de las 72 horas previas al Check-in
8. Niveles de cotinina en orina ≥ 150 ng/mL
9. Uso de inductores potentes de CYP3A4 (Apéndice 4) dentro de los 30 días posteriores al Check-in
10. Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 (Apéndice 4) dentro de los 15 días posteriores al Check-in
11. Uso de medicamentos de venta libre (excepto los recetados por un médico), vitaminas o preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas dentro de los 14 días posteriores al Check-in
12. No se permite el consumo de toronja y productos que contengan toronja dentro de los 7 días posteriores al check-in
13. Antecedentes de alergia a medicamentos clínicamente significativa; antecedentes de alergia atópica (asma, urticaria, dermatitis eccematosa). Una hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, a los excipientes del fármaco del estudio o a fármacos similares al fármaco del estudio.

14. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos o que pueda poner en peligro al participante del estudio en caso de participar en el estudio. El investigador debe guiarse por la evidencia de cualquiera de los siguientes:

    • antecedentes de síndrome inflamatorio del intestino
    • antecedentes recientes (dentro de 1 año) de gastritis o úlceras en curso
    • antecedentes de cirugía mayor del tracto gastrointestinal, como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal (se permite la cirugía de varices esofágicas)
    • evidencia clínica de lesión pancreática o pancreatitis
    • evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para orinar en la selección

15. Historial de compromiso inmunológico, incluido un resultado positivo de la prueba del VIH

    Solo pacientes con insuficiencia hepática

16. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico, ECG o evaluaciones de laboratorio que no son consistentes con una enfermedad clínica conocida
17. Síntomas o antecedentes de etapa II o peor grado de encefalopatía dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio según lo juzgue el investigador
18. Evidencia clínica de ascitis severa: ascitis que causa distensión abdominal marcada y/o es refractaria al tratamiento médico
19. Historia de la derivación portosistémica quirúrgica
20. recuento de neutrófilos
21. Tiempo de protrombina > 18 segundos
22. Aclaramiento de creatinina (CrCl) de menos de 60 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault ((140-edad en años) × (Peso en kg) × (0,85 si es mujer) / (72 × Creatinina sérica en mg/dL ))
23. Cualquier evidencia de enfermedad hepática progresiva (según esté disponible en las últimas 4 semanas, incluido el período de tiempo entre la selección y el registro) según lo indicado por las transaminasas hepáticas, la fosfatasa alcalina y la gamma-glutamil transpeptidasa o un empeoramiento de ≥ 50 % de la bilirrubina sérica o tiempo de protrombina
24. Análisis de orina con cualquier resultado fuera del rango normal y considerado clínicamente significativo. Se permiten los resultados considerados clínicamente no significativos por el investigador en consulta con el patrocinador.
25. Inicio de cualquier medicamento recetado o de venta libre permitido dentro de los 15 días posteriores al Check-in. Algunos de estos medicamentos pueden tener que suspenderse 12 a 48 horas antes de la dosis, o antes. Dado que los regímenes de medicamentos varían y no se pueden predecir, cada paciente se discutirá con el Patrocinador de forma individual.

26. Historial de abuso de drogas o alcohol en los últimos 3 meses, o evidencia de abuso reciente de drogas o alcohol en la prueba de alcohol y detección de drogas realizadas durante las evaluaciones de detección o de referencia

    Solo sujetos sanos

27. Cualquier laboratorio de detección o de referencia fuera del rango normal y considerado clínicamente significativo. Los resultados fuera del rango normal y considerados clínicamente no significativos por el investigador, en consulta con el Patrocinador, están permitidos.
28. Historial de abuso de drogas o alcohol en los últimos 12 meses, o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante las evaluaciones de selección o de referencia
29. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de 1 mes antes del Check-in