Pembrolizumab、内分泌治疗和 Palbociclib 治疗绝经后新诊断转移性 IV 期雌激素受体阳性乳腺癌患者

纳入标准：

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 签署知情同意书之日年满 18 岁的男性或女性
• 愿意并能够遵守治疗方案的所有方面

• 至少符合以下标准之一的绝经后患者：

  • 既往双侧卵巢切除术或闭经 >= 12 个月（如果 =< 55 岁且在化疗之前，或接受药物卵巢切除治疗或
  • 先前的子宫切除术，其中一个或两个卵巢留在原位（先前的子宫切除术，其中双侧卵巢切除术的文件不可用并且促卵泡激素 [FSH] 值与绝经后状态的机构正常值一致；FSH 水平必须在 28 天内获得注册前）
• 存在满足以下标准的可测量疾病：至少 1 个非淋巴结长轴直径 > 10 毫米或淋巴结短轴直径 > 15 毫米的病灶根据 RECIST 1.1 版使用计算机断层扫描连续测量，磁共振成像，或全景和特写彩色摄影
• 根据当前美国临床肿瘤学会 (ASCO)/美国病理学家学会 (CAP) 指南，经组织学证实的 IV 期转移性 ER+HER2- 乳腺癌；允许最多提前 30 天使用 CDK4/6 抑制剂和最多 60 天的来曲唑或其他芳香酶抑制剂来治疗转移性 ER+ 乳腺癌
• 预期寿命 >= 3 个月
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0-2
• 愿意提供来自新获得的肿瘤病灶核心或切除活组织检查的组织；新获得的标本定义为在第 1 天和第 -28 天第 3 天开始治疗前最多 6 周（42 天）获得的标本；无法为其提供新获得样本的受试者（例如 无法访问或主题安全问题）只能在研究主要研究者（PI）的同意下提交存档样本
• 对于队列 3，愿意在基线（研究开始后 6 周内）、第 2 周期第 1 天 (C2D1)（+/-1 周）和可行时在进展时或治疗结束时进行肿瘤活检
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000 /mcL（在治疗开始后 10 天内进行）
• 血小板 >= 100,000 /mcL（在治疗开始后 10 天内进行）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素 (EPO) 依赖性（评估后 7 天内）（在治疗开始后 10 天内进行）

• 血清肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]） >= 60 mL/min肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN（在治疗开始后 10 天内进行）

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者（在治疗开始后 10 天内进行）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN 或 =< 5 X ULN 对于有肝转移的受试者（在治疗后 10 天内进行）引发）
• 白蛋白 >= 2.5 mg/dL（在治疗开始后 10 天内进行）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 有生育能力的女性受试者应愿意使用两种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动；有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者

  • 队列 1（纳入 6 名患者）适用于使用来曲唑 + 哌柏西利治疗后疾病持续稳定 (SD) 的患者，在使用来曲唑 + 哌柏西利疗法获得稳定疾病后，根据先前版本的资格标准入组接受派姆单抗治疗；根据 RECIST 1.1，这些患者必须接受来曲唑和哌柏西利治疗 6 个月且 SD；在开始来曲唑和 palbociclib 之前接受了多达 3 次既往治疗，包括内分泌和/或晚期化疗；除脱发外无 3 级毒性

排除标准：

• 目前正在参与和接受研究治疗的患者，或参加过研究药物研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用过和研究设备的患者
• 以前接受过 pembrolizumab 或其他抗程序性细胞死亡-1 (PD-1) 或抗 PD-L1 免疫疗法
• 根据 RECIST 1.1 没有可测量的疾病
• 对于队列 2，在筛选前接受了 > 30 天的 CDK4/6 抑制剂治疗或 > 60 天的来曲唑治疗
• 首次接受试验治疗前 7 天内诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
• 已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏
• 在研究第 1 天之前的 4 周内使用过既往抗癌单克隆抗体 (mAb)，或者由于 > 4 周前服用药物引起的不良事件 (AE) 尚未恢复（即 =< 1 级或基线）

• 在研究第 1 天之前的 2 周内或尚未恢复（即未恢复）的既往化疗、靶向小分子治疗或放疗 =< 1 级或基线）由于先前使用药物引起的 AE

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果患者接受了大手术，她必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤；例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇；这种例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 需要类固醇的（非感染性）肺炎病史或当前肺炎
• 间质性肺病史
• 临床活动性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻或腹部癌病（肠穿孔的已知危险因素）
• 需要全身治疗的活动性感染
• 重大心血管疾病史，定义为：根据 NYHA 功能分类，充血性心力衰竭大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级；入组后 6 个月内出现不稳定型心绞痛或心肌梗塞；或严重的心律失常
• 具有临床意义的心电图 (ECG) 异常，包括显着的基线 QT 间期延长 / 校正后的 QT (QTc)（[QT 间期/校正后的 QT 间期]，例如重复显示 QTc 间期 > 480 毫秒），家族史或个人史长或短 QT 综合征、Brugada 综合征或已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室速 (TdP)
• 同时使用已知为中度或强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 抑制剂或诱导剂的药物或已知可延长 QT 间期的药物
• 可能混淆试验结果、干扰患者参与整个试验期间或不符合患者最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据治疗研究者的意见
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一次试验治疗后 120 天的预计试验期间内怀孕、哺乳或预期怀孕
• 已知的精神或物质滥用障碍会干扰配合试验的要求
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史（HIV 1/2 抗体）
• 已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA] [定性]）

• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接种了活疫苗；

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用