Pembrolizumab, endocriene therapie en Palbociclib bij de behandeling van postmenopauzale patiënten met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde stadium IV oestrogeenreceptor-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Mannen of vrouwen >= 18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Bereid en in staat om alle aspecten van het behandelprotocol na te leven

• Postmenopauzale patiënten gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

  • Voorafgaande bilaterale ovariëctomie OF amenorroe gedurende >= 12 maanden (indien =< 55 jaar en voorafgaand aan chemotherapie, of op medische ovariële ablatieve therapie OF
  • Eerdere hysterectomie met een of beide eierstokken op zijn plaats gelaten (eerdere hysterectomie waarbij documentatie van bilaterale ovariëctomie niet beschikbaar is EN follikelstimulerend hormoon [FSH] -waarden die consistent zijn met de institutionele normale waarden voor de postmenopauzale toestand; FSH-waarden moeten binnen 28 dagen worden verkregen voorafgaand aan de registratie)
• Aanwezigheid van meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet: ten minste 1 laesie van > 10 mm lange asdiameter voor niet-lymfeklieren of > 15 mm korte asdiameter voor lymfeklieren die serieel meetbaar is volgens RECIST versie 1.1 met behulp van computertomografie, magnetische resonantie beeldvorming, of panoramische en close-up kleurenfotografie
• Stadium IV gemetastaseerde ER+HER2-borstkanker histologisch bewezen volgens de huidige richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); staat tot 30 dagen voorafgaand gebruik van CDK4/6-remmers en tot 60 dagen van letrozol of andere aromataseremmers toe voor de behandeling van gemetastaseerde ER+ borstkanker
• Levensverwachting van >= 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-2
• Bereid om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie; nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster verkregen tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 en dag -28 voor cohort 3; proefpersonen voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of veiligheidsprobleem bij proefpersoon) mag een gearchiveerd monster alleen indienen na toestemming van de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek
• Voor Cohort 3, bereid om tumorbiopten te ondergaan bij baseline (binnen 6 weken na aanvang van de studie), cyclus 2 dag 1 (C2D1) (+/-1 week) en op het moment van progressie of einde van de behandeling indien mogelijk
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000 /mcl (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000 /mcl (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l zonder transfusie of afhankelijkheid van erytropoëtine (EPO) (binnen 7 dagen na beoordeling) (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)

• Serumcreatinine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN OF =< 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen (uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling inwijding)
• Albumine >= 2,5 mg/dL (uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om twee methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; personen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie

  • Cohort 1 (opbouw naar 6 patiënten) is voor patiënten met aanhoudende stabiele ziekte (SD) op letrozol + palbociclib, ingeschreven op eerdere versies van geschiktheidscriteria om pembrolizumab te ontvangen na het bereiken van stabiele ziekte op letrozol + palbociclib; deze patiënten moeten 6 maanden met letrozol en palbociclib zijn behandeld met SD volgens RECIST 1.1; kreeg tot 3 leugens van eerdere therapie waaronder endocriene en/of chemotherapie in een gevorderde setting voorafgaand aan de start van letrozol en palbociclib; geen graad 3 toxiciteit behalve alopecia

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel deelnemen en onderzoekstherapie krijgen of die hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel en studietherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Eerder pembrolizumab of andere anti-geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) of anti-PD-L1 immunotherapie ontvangen
• Heeft geen meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Voor cohort 2, > 30 dagen voorafgaande behandeling met CDK4/6-remmers of > 60 dagen letrozol ontvangen vóór screening
• Diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Eerder monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) voor bijwerkingen als gevolg van middelen die > 4 weken eerder zijn toegediend

• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of niet hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: Patiënten met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek
  • Opmerking: als de patiënte een grote operatie heeft ondergaan, moet ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis
• Geschiedenis van interstitiële longziekte
• Klinisch actieve diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie of abdominale carcinomatose (bekende risicofactoren voor darmperforatie)
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Geschiedenis van significante hart- en vaatziekten, gedefinieerd als: congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II volgens de NYHA functionele classificatie; onstabiele angina of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving; of ernstige hartritmestoornissen
• Klinisch significante afwijking van het elektrocardiogram (ECG), waaronder een duidelijke baseline verlengde QT/gecorrigeerde QT (QTc) ([QT-interval/gecorrigeerde QT-interval], bijv. een herhaalde demonstratie van een QTc-interval > 480 ms), een familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of torsade de pointes (TdP)
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers of -inductoren zijn of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker
• Zwanger, borstvoeding gevend of verwacht kinderen te krijgen binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)

• Een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie;

  • Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan