Pembrolizumab, terapia endocrina y palbociclib en el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico en estadio IV con receptor de estrógeno positivo recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Hombres o mujeres >= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo de tratamiento

• Pacientes posmenopáusicas definidas por al menos uno de los siguientes criterios:

  • Ooforectomía bilateral previa O amenorreica durante >= 12 meses (si = < 55 años de edad y antes de quimioterapia, o en terapia médica de ablación ovárica O
  • Histerectomía previa con uno o ambos ovarios en su lugar (histerectomía anterior en la que no se dispone de documentación de ovariectomía bilateral Y valores de hormona estimulante del folículo [FSH] consistentes con los valores institucionales normales para el estado posmenopáusico; los niveles de FSH deben obtenerse dentro de los 28 días antes de la inscripción)
• Presencia de enfermedad medible que cumpla los siguientes criterios: al menos 1 lesión de > 10 mm de diámetro del eje largo para los ganglios no linfáticos o > 15 mm de diámetro del eje corto para los ganglios linfáticos que sea medible en serie según RECIST versión 1.1 mediante tomografía computarizada, imágenes por resonancia magnética o fotografía panorámica y de primer plano en color
• Cáncer de mama ER+HER2 metastásico en estadio IV probado histológicamente según las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP); permita hasta 30 días antes del uso de inhibidores de CDK4/6 y hasta 60 días de letrozol u otros inhibidores de la aromatasa para el tratamiento del cáncer de mama metastásico ER+
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral; recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento el día 1 y el día -28 para la cohorte 3; sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del investigador principal (PI) del estudio
• Para la cohorte 3, dispuesto a someterse a biopsias tumorales al inicio (dentro de las 6 semanas del inicio del estudio), el día 1 del ciclo 2 (C2D1) (+/- 1 semana) y en el momento de la progresión o al final del tratamiento cuando sea factible
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000 /mcL (realizado dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000 /mcL (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación) (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)

• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 10 días de tratamiento iniciación)
• Albúmina >= 2,5 mg/dL (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año

  • La cohorte 1 (acumulación de 6 pacientes) es para pacientes que tenían enfermedad estable (SD) en curso con letrozol + palbociclib, inscritos en la versión anterior de los criterios de elegibilidad para recibir pembrolizumab después de obtener una enfermedad estable con letrozol + palbociclib; estos pacientes deben haber estado en tratamiento con letrozol y palbociclib durante 6 meses con SD según RECIST 1.1; recibió hasta 3 mentiras de terapia previa, incluida endocrina y/o quimioterapia en un entorno avanzado antes del inicio de letrozol y palbociclib; sin toxicidades de grado 3 excepto alopecia

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente participan y reciben la terapia del estudio o que han participado en un estudio de un agente en investigación y recibieron la terapia del estudio o usaron un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.
• Recibió previamente pembrolizumab u otra inmunoterapia anti-muerte celular programada-1 (PD-1) o anti-PD-L1
• No tiene enfermedad medible según RECIST 1.1
• Para la cohorte 2, recibió > 30 días de tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 o > 60 días de letrozol antes de la selección
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) para eventos adversos (EA) debido a los agentes administrados > 4 semanas antes

• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de AA debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Los pacientes con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: Si la paciente recibió cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
• Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) o carcinomatosis abdominal (factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal)
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, definida como: insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA) según la clasificación funcional de la NYHA; angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción; o arritmia cardíaca grave
• Anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, que incluye un QT prolongado/QT corregido (QTc) inicial marcado ([intervalo QT/intervalo QT corregido], p. ej., una demostración repetida de un intervalo QTc > 480 ms), antecedentes familiares o personales de Síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o torsade de pointes (TdP)
• Uso concurrente de medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) o medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el paciente participar en el opinión del investigador tratante
• Embarazada, amamantando o esperando concebir hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio;

  • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas