Пембролизумаб, эндокринная терапия и палбоциклиб в лечении пациенток в постменопаузе с недавно диагностированным метастатическим раком молочной железы с положительным рецептором эстрогена IV стадии

Критерии включения:

• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Мужчины или женщины >= 18 лет на день подписания информированного согласия
• Желание и способность соблюдать все аспекты протокола лечения

• Пациенты в постменопаузе, определяемые по крайней мере одним из следующих критериев:

  • Двусторонняя овариэктомия в анамнезе ИЛИ аменорея в течение >= 12 месяцев (если =< 55 лет и до химиотерапии или на фоне медикаментозной абляционной терапии яичников ИЛИ
  • Предшествующая гистерэктомия с одним или обоими яичниками, оставленными на месте (предыдущая гистерэктомия, при которой документация двусторонней овариэктомии недоступна, И значения фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] соответствуют институциональным нормальным значениям для постменопаузального состояния; уровни ФСГ должны быть получены в течение 28 дней до регистрации)
• Наличие поддающегося измерению заболевания, отвечающего следующим критериям: по крайней мере 1 поражение диаметром > 10 мм по длинной оси для нелимфатических узлов или > 15 мм по диаметру по короткой оси для лимфатических узлов, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST версии 1.1 с использованием компьютерной томографии, магнитно-резонансная томография или панорамная и цветная фотография крупным планом
• Метастатический рак молочной железы ER+HER2 стадии IV, подтвержденный гистологически в соответствии с текущими рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP); до 30 дней до начала использования ингибиторов CDK4/6 и до 60 дней летрозола или других ингибиторов ароматазы для лечения метастатического ER+ рака молочной железы
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0-2
• Готовы предоставить ткань из недавно полученной сердцевины или эксцизионной биопсии опухолевого поражения; вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в день 1 и день -28 для когорты 3; субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может предоставить архивный образец только с согласия главного исследователя исследования (PI).
• Для когорты 3, желающих пройти биопсию опухоли на исходном уровне (в течение 6 недель от начала исследования), цикл 2, день 1 (C2D1) (+/- 1 неделя) и во время прогрессирования или в конце лечения, когда это возможно
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки) (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)

• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 60 мл/мин для пациентов с уровень креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN ИЛИ = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (выполняется в течение 10 дней после лечения). посвящение)
• Альбумин >= 2,5 мг/дл (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать два метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

  • Когорта 1 (до 6 пациентов) предназначена для пациентов с продолжающимся стабильным заболеванием (SD) на летрозоле + палбоциклибе, зарегистрированных в соответствии с предыдущей версией критериев приемлемости для получения пембролизумаба после достижения стабильного заболевания на летрозоле + палбоциклибе; эти пациенты должны были получать лечение летрозолом и палбоциклибом в течение 6 месяцев с SD в соответствии с RECIST 1.1; до начала лечения летрозолом и палбоциклибом получали до 3 сеансов предшествующей терапии, включая эндокринную и/или химиотерапию в запущенных условиях; отсутствие токсичности 3 степени, кроме алопеции

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время участвуют и получают исследуемую терапию или которые участвовали в исследовании исследуемого агента и получали исследуемую терапию или использовали и исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Ранее получавший пембролизумаб или другую иммунотерапию против запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) или анти-PD-L1
• Не имеет измеримого заболевания в соответствии с RECIST 1.1.
• Для когорты 2, получившие > 30 дней до лечения ингибиторами CDK4/6 или > 60 дней летрозола до скрининга
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Предыдущее противораковое моноклональное антитело (мАт) в течение 4 недель до дня исследования 1 или не восстановилось (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) для нежелательных явлений (НЯ) из-за агентов, введенных > 4 недель назад

• Предшествующая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до 1-го дня исследования или отсутствие выздоровления (т. =< степени 1 или на исходном уровне) из-за НЯ, вызванных ранее введенным агентом

  • Примечание. Пациенты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если пациентка перенесла серьезную операцию, она должна адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита
• История интерстициального заболевания легких
• Клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, обструкция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или карциноматоз брюшной полости (известные факторы риска перфорации кишечника)
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, определяемые как: застойная сердечная недостаточность выше, чем класс II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) согласно функциональной классификации NYHA; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения; или серьезная сердечная аритмия
• Клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе заметное исходное удлинение интервала QT/скорректированный интервал QT (QTc) ([интервал QT/скорректированный интервал QT], например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 мс), семейный или личный анамнез синдром удлиненного или короткого интервала QT, синдром Бругада или известная история удлинения интервала QTc или пируэтная желудочковая тахикардия (TdP)
• Одновременное применение препаратов, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A), или препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя
• Беременные, кормящие грудью или ожидающие зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, вирус гепатита С [HCV] обнаруживает рибонуклеиновую кислоту [РНК] [качественный])

• Получили живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала исследуемой терапии;

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются