Pembrolizumab, endokrine Therapie und Palbociclib bei der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit neu diagnostiziertem metastasiertem Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben
• Männer oder Frauen >= 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Behandlungsprotokolls einzuhalten

• Postmenopausale Patientinnen, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

  • Vorherige bilaterale Ovarektomie ODER Amenorrhoe für >= 12 Monate (wenn =< 55 Jahre alt und vor einer Chemotherapie oder unter medizinischer ablativer Ovarialtherapie ODER
  • Frühere Hysterektomie mit einem oder beiden belassenen Eierstöcken (frühere Hysterektomie, bei der keine Dokumentation einer bilateralen Ovarektomie verfügbar ist UND Werte des follikelstimulierenden Hormons [FSH], die mit den institutionellen Normalwerten für den postmenopausalen Zustand übereinstimmen; FSH-Spiegel müssen innerhalb von 28 Tagen erreicht werden vor der Anmeldung)
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung, die die folgenden Kriterien erfüllt: mindestens 1 Läsion von > 10 mm Durchmesser der langen Achse bei Nicht-Lymphknoten oder > 15 mm Durchmesser der kurzen Achse bei Lymphknoten, die gemäß RECIST Version 1.1 mittels Computertomographie seriell messbar ist, Magnetresonanztomographie oder Panorama- und Nahaufnahmen in Farbe
• Metastasierter ER+HER2-Brustkrebs im Stadium IV, histologisch nachgewiesen gemäß den aktuellen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); erlauben bis zu 30 Tage vor der Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren und bis zu 60 Tage von Letrozol oder anderen Aromatase-Inhibitoren zur Behandlung von metastasiertem ER+ Brustkrebs
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Bereit, Gewebe aus einem neu erhaltenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen; neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Behandlungsbeginn an Tag 1 und Tag -28 für Kohorte 3 entnommen wurde; Probanden, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken) darf eine archivierte Probe nur nach Zustimmung des Studienleiters (PI) einreichen
• Für Kohorte 3, bereit, sich Tumorbiopsien zu Studienbeginn (innerhalb von 6 Wochen nach Studienbeginn), Zyklus 2 Tag 1 (C2D1) (+/-1 Woche) und zum Zeitpunkt der Progression oder am Ende der Behandlung zu unterziehen, wenn dies möglich ist
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000 /μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Thrombozyten >= 100.000 /μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung) (durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)

• Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN (durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung Einleitung)
• Albumin >= 2,5 mg/dl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten

  • Kohorte 1 (auf 6 Patienten entfallend) ist für Patienten mit anhaltender stabiler Erkrankung (SD) unter Letrozol + Palbociclib, die gemäß einer früheren Version der Eignungskriterien für die Behandlung mit Pembrolizumab nach Erhalt einer stabilen Erkrankung unter Letrozol + Palbociclib aufgenommen wurden; diese Patienten müssen eine Behandlung mit Letrozol und Palbociclib für 6 Monate mit SD gemäß RECIST 1.1 erhalten haben; erhielt bis zu 3 Lügen einer früheren Therapie, einschließlich endokriner und/oder Chemotherapie in fortgeschrittenem Setting vor Beginn der Behandlung mit Letrozol und Palbociclib; keine Grad-3-Toxizitäten außer Alopezie

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit an einer Studientherapie teilnehmen und diese erhalten oder die an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie oder ein gebrauchtes und ein Prüfpräparat erhalten haben
• Zuvor Pembrolizumab oder eine andere Immuntherapie gegen den programmierten Zelltod-1 (PD-1) oder eine Anti-PD-L1-Immuntherapie erhalten
• Hat keine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Kohorte 2: Vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren > 30 Tage oder Letrozol > 60 Tage vor dem Screening
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) für unerwünschte Ereignisse (AEs) aufgrund von Wirkstoffen, die > 4 Wochen zuvor verabreicht wurden

• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder sich nicht erholt hat (d. h. =< Grad 1 oder zu Studienbeginn) von UEs aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs

  • Hinweis: Patienten mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn die Patientin einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung
• Klinisch aktive Divertikulitis, intraabdomineller Abszess, gastrointestinale (GI) Obstruktion oder abdominale Karzinomatose (bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation)
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Vorgeschichte einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, definiert als: kongestive Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II gemäß der NYHA-Funktionsklassifikation; instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung; oder schwere Herzrhythmusstörungen
• Klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich einer deutlichen Verlängerung des QT/korrigierten QT (QTc) zu Studienbeginn ([QT-Intervall/korrigiertes QT-Intervall], z. B. eine wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 ms), einer familiären oder persönlichen Vorgeschichte langes oder kurzes QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP)
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A)-Hemmer oder -Induktoren sind, oder Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers
• Schwangere, stillende oder schwangere Kinder innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)

• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie;

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig