Pembrolizumab, endokrinní terapie a palbociklib v léčbě postmenopauzálních pacientek s nově diagnostikovaným metastatickým karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Muži nebo ženy >= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Ochota a schopnost dodržovat všechny aspekty léčebného protokolu

• Postmenopauzální pacientky definované alespoň jedním z následujících kritérií:

  • Předchozí bilaterální ooforektomie NEBO amenorea po dobu >= 12 měsíců (pokud =< 55 let a před chemoterapií nebo léčbou ovariální ablativní terapií NEBO
  • Předchozí hysterektomie s ponecháním jednoho nebo obou vaječníků na místě (předchozí hysterektomie, při které není k dispozici dokumentace bilaterální ooforektomie A hodnoty folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v souladu s ústavními normálními hodnotami pro postmenopauzální stav; hladiny FSH musí být získány do 28 dnů před registrací)
• přítomnost měřitelného onemocnění splňujícího tato kritéria: alespoň 1 léze o průměru > 10 mm v dlouhé ose pro nelymfatické uzliny nebo > 15 mm v průměru v krátké ose pro lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST verze 1.1 pomocí počítačové tomografie, zobrazování magnetickou rezonancí, nebo panoramatické a detailní barevné fotografie
• Metastatický ER+HER2 karcinom prsu stadia IV histologicky prokázaný podle aktuálních pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); umožnit až 30 dní před použitím inhibitorů CDK4/6 a až 60 dní letrozolu nebo jiných inhibitorů aromatázy k léčbě metastatického ER+ karcinomu prsu
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Ochota poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze; nově získaný je definován jako vzorek získaný až 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby v den 1 a den -28 pro kohortu 3; subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností subjektu) může předložit archivovaný vzorek pouze se souhlasem hlavního řešitele studie (PI)
• Pro kohortu 3 ochotni podstoupit biopsie nádoru na začátku (do 6 týdnů od zahájení studie), cyklus 2 den 1 (C2D1) (+/-1 týden) a v době progrese nebo na konci léčby, pokud je to možné
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 /mcL (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000 /mcL (provedeno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení) (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)

• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami (prováděno do 10 dnů léčby zahájení)
• Albumin >= 2,5 mg/dl (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat dvě metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok

  • Skupina 1 (přírůstek 6 pacientů) je pro pacientky, které měly pokračující stabilní onemocnění (SD) na letrozolu + palbociklib, zařazené na základě předchozí verze kritérií způsobilosti k podávání pembrolizumabu po získání stabilního onemocnění na letrozol + palbociklib; tyto pacientky musely být léčeny letrozolem a palbociklibem po dobu 6 měsíců s SD podle RECIST 1,1; podstoupila až 3 lži předchozí terapie včetně endokrinní a/nebo chemoterapie v pokročilém stádiu před zahájením podávání letrozolu a palbociklibu; žádná toxicita 3. stupně kromě alopecie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo kteří se účastnili studie zkoumané látky a dostali studovanou terapii nebo použili a zkoumané zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Dříve dostával pembrolizumab nebo jinou imunoterapii proti programované buněčné smrti-1 (PD-1) nebo anti-PD-L1
• Nemá měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1
• Pro kohortu 2 dostávali > 30 dní předchozí léčby inhibitory CDK4/6 nebo > 60 dní letrozol před screeningem
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se neobnovila (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z důvodu nežádoucích příhod (AE) v důsledku látek podaných o > 4 týdny dříve

• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravila (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku studie) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Pacienti s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací po zákroku.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida; pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
• Klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces, gastrointestinální (GI) obstrukce nebo abdominální karcinomatóza (známé rizikové faktory pro perforaci střeva)
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, definovaného jako: městnavé srdeční selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třída II podle funkční klasifikace NYHA; nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení do studie; nebo závažná srdeční arytmie
• Klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu (EKG), včetně výrazného výchozího prodlouženého QT/upraveného QT (QTc) ([QT interval/upravený QT interval], např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 ms), rodinná nebo osobní anamnéza syndrom dlouhého nebo krátkého QT, Brugadův syndrom nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo torsade de pointes (TdP)
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že jsou středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podskupiny A (CYP3A) nebo léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele
• Těhotné, kojící nebo očekávané početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Známá aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie;

  • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny