Pembrolizumab, endokrin terapi og Palbociclib til behandling af postmenopausale patienter med nyligt diagnosticeret metastatisk trin IV østrogenreceptorpositiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Mænd eller kvinder >= 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Villig og i stand til at overholde alle aspekter af behandlingsprotokollen

• Postmenopausale patienter defineret af mindst et af følgende kriterier:

  • Forudgående bilateral ooforektomi ELLER amenoré i >= 12 måneder (hvis =< 55 år og før kemoterapi eller på medicinsk ovarie-ablativ terapi ELLER
  • Tidligere hysterektomi med en eller begge æggestokke tilbage på plads (tidligere hysterektomi, hvor dokumentation for bilateral oophorektomi ikke er tilgængelig OG follikelstimulerende hormon [FSH] værdier i overensstemmelse med de institutionelle normale værdier for den postmenopausale tilstand; FSH-niveauer skal opnås inden for 28 dage før tilmelding)
• Tilstedeværelse af målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier: mindst 1 læsion på > 10 mm i langaksediameter for ikke-lymfeknuder eller > 15 mm i kortaksediameter for lymfeknuder, der kan måles i serie i henhold til RECIST version 1.1 ved hjælp af computertomografi, magnetisk resonansbilleddannelse eller panorama- og nærbillede farvefotografering
• Stadie IV metastatisk ER+HER2- brystkræft histologisk bevist i henhold til gældende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); tillade op til 30 dage før brug af CDK4/6-hæmmere og op til 60 dage med letrozol eller andre aromatasehæmmere til behandling af metastatisk ER+ brystkræft
• Forventet levetid på >= 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-2
• Villig til at tilvejebringe væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion; nyopnået er defineret som en prøve opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1 og dag -28 for kohorte 3; forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende en arkiveret prøve efter aftale fra undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• For kohorte 3, villig til at gennemgå tumorbiopsier ved baseline (inden for 6 uger efter undersøgelsens start), cyklus 2 dag 1 (C2D1) (+/-1 uge) og på tidspunktet for progression eller afslutning af behandlingen, når det er muligt
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mcL (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000/mcL (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering) (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)

• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre grænse for normal (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min. kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser (udført inden for 10 dage efter behandling) indvielse)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge to præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år

  • Kohorte 1 (tilfalder 6 patienter) er for patienter, som havde vedvarende stabil sygdom (SD) på letrozol + palbociclib, indrulleret på tidligere version af berettigelseskriterier til at modtage pembrolizumab efter at have opnået stabil sygdom på letrozol + palbociclib; disse patienter skal have været i behandling med letrozol og palbociclib i 6 måneder med SD pr. RECIST 1.1; modtog op til 3 løgne fra tidligere behandling inklusive endokrin og/eller kemoterapi i avanceret setting før påbegyndelse af letrozol og palbociclib; ingen grad 3 toksicitet undtagen alopeci

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi, eller som har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt og forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Tidligere modtaget pembrolizumab eller anden anti-programmeret celledød-1 (PD-1) eller anti-PD-L1 immunterapi
• Har ikke målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• For kohorte 2 modtog > 30 dages tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere eller > 60 dages letrozol før screening
• Diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1 eller er ikke kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) for bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret > 4 uger tidligere

• Forudgående kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1 eller er ikke blevet rask (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: Patienter med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal hun være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis
• Anamnese med interstitiel lungesygdom
• Klinisk aktiv divertikulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion eller abdominal carcinomatose (kendte risikofaktorer for tarmperforation)
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Anamnese med signifikant kardiovaskulær sygdom, defineret som: kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II i henhold til NYHA funktionelle klassifikation; ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding; eller alvorlig hjertearytmi
• Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, herunder en markant baseline forlænget QT/korrigeret QT (QTc) ([QT-interval/korrigeret QT-interval], f.eks. en gentagen demonstration af et QTc-interval > 480 ms), en familie- eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller torsade de pointes (TdP)
• Samtidig brug af lægemidler, der vides at være moderate eller stærke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere eller inducere eller lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker
• Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)

• Modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi;

  • Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt