Pembrolizumabe, terapia endócrina e palbociclibe no tratamento de pacientes na pós-menopausa com câncer de mama metastático estágio IV recém-diagnosticado com receptor de estrogênio positivo

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Homens ou mulheres >= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo de tratamento

• Pacientes pós-menopáusicas definidas por pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Ooforectomia bilateral prévia OU amenorréica por >= 12 meses (se =< 55 anos de idade e antes da quimioterapia, ou em terapia medicamentosa ablativa ovariana OU
  • Histerectomia anterior com um ou ambos os ovários deixados no local (histerectomia anterior em que a documentação da ooforectomia bilateral não está disponível E valores de hormônio folículo estimulante [FSH] consistentes com os valores normais institucionais para o estado pós-menopausa; os níveis de FSH devem ser obtidos em 28 dias antes do registro)
• Presença de doença mensurável que atenda aos seguintes critérios: pelo menos 1 lesão de > 10 mm no diâmetro do eixo longo para linfonodos não linfáticos ou > 15 mm no diâmetro do eixo curto para linfonodos que seja mensurável em série de acordo com RECIST versão 1.1 usando tomografia computadorizada, imagem por ressonância magnética ou fotografia colorida panorâmica e de close-up
• Câncer de mama metastático ER+HER2-estágio IV comprovado histologicamente de acordo com as diretrizes atuais da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); permitir até 30 dias antes do uso de inibidores de CDK4/6 e até 60 dias de letrozol ou outros inibidores de aromatase para tratamento de câncer de mama ER+ metastático
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral; recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no dia 1 e no dia -28 para a coorte 3; indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou questão de segurança do sujeito) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante a concordância do investigador principal do estudo (PI)
• Para a Coorte 3, dispostos a realizar biópsias tumorais no início do estudo (dentro de 6 semanas após o início do estudo), ciclo 2 dia 1 (C2D1) (+/-1 semana) e no momento da progressão ou final do tratamento quando viável
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000 /mcL (realizada até 10 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000 /mcL (realizado até 10 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias após a avaliação) (realizada até 10 dias após o início do tratamento)

• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (realizado até 10 dias após o início do tratamento)

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (realizado dentro de 10 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas (realizado dentro de 10 dias de tratamento iniciação)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (realizada até 10 dias após o início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar dois métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano

  • A coorte 1 (acumulação de 6 pacientes) é para pacientes que apresentavam doença estável (SD) em andamento com letrozol + palbociclibe, inscritos na versão anterior dos critérios de elegibilidade para receber pembrolizumabe após obter doença estável com letrozol + palbociclibe; esses pacientes devem estar em tratamento com letrozol e palbociclibe por 6 meses com MS por RECIST 1.1; recebeu até 3 mentiras de terapia anterior, incluindo endócrino e/ou quimioterapia em situação avançada antes do início de letrozol e palbociclibe; sem toxicidades de grau 3, exceto alopecia

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Pembrolizumabe previamente recebido ou outra imunoterapia anti-morte celular programada-1 (PD-1) ou anti-PD-L1
• Não tem doença mensurável por RECIST 1.1
• Para a coorte 2, recebeu > 30 dias de tratamento anterior com inibidores de CDK4/6 ou > 60 dias de letrozol antes da triagem
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) para eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados > 4 semanas antes

• Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: Pacientes com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Observação: Se a paciente foi submetida a uma cirurgia de grande porte, ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual
• História de doença pulmonar intersticial
• Diverticulite clinicamente ativa, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) ou carcinomatose abdominal (fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal)
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• História de doença cardiovascular significativa, definida como: insuficiência cardíaca congestiva maior que classe II da New York Heart Association (NYHA) de acordo com a classificação funcional da NYHA; angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses da inscrição; ou arritmia cardíaca grave
• Anormalidade do eletrocardiograma (ECG) clinicamente significativa, incluindo QT prolongado/QT corrigido (QTc) basal marcado ([intervalo QT/intervalo QT corrigido], por exemplo, uma demonstração repetida de intervalo QTc > 480 ms), história familiar ou pessoal de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou torsade de pointes (TdP)
• Uso concomitante de medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Grávida, amamentando ou esperando conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo;

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas