Le pembrolizumab, l'hormonothérapie et le palbociclib dans le traitement des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique de stade IV avec récepteurs aux œstrogènes nouvellement diagnostiqués

Critère d'intégration:

• Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Hommes ou femmes >= 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
• Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole de traitement

• Patientes ménopausées définies par au moins un des critères suivants :

  • Antécédent d'ovariectomie bilatérale OU aménorrhée depuis >= 12 mois (si =< 55 ans et avant chimiothérapie, ou traitement ablatif ovarien médical OU
  • Hystérectomie antérieure avec un ou les deux ovaires laissés en place (hystérectomie antérieure dans laquelle la documentation de l'ovariectomie bilatérale n'est pas disponible ET les valeurs de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] sont conformes aux valeurs normales de l'établissement pour l'état post-ménopausique ; les taux de FSH doivent être obtenus dans les 28 jours avant l'inscription)
• Présence d'une maladie mesurable répondant aux critères suivants : au moins 1 lésion de > 10 mm de diamètre grand axe pour les ganglions non lymphatiques ou > 15 mm de diamètre petit axe pour les ganglions lymphatiques qui est mesurable en série selon RECIST version 1.1 à l'aide de la tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique ou photographie couleur panoramique et rapprochée
• Cancer du sein ER+HER2 métastatique de stade IV prouvé histologiquement selon les directives actuelles de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) ; permettre jusqu'à 30 jours d'utilisation préalable des inhibiteurs de CDK4/6 et jusqu'à 60 jours de létrozole ou d'autres inhibiteurs de l'aromatase pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+
• Espérance de vie >= 3 mois
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale ; nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement au jour 1 et au jour -28 pour la cohorte 3 ; les sujets pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou problème de sécurité du sujet) ne peut soumettre un échantillon archivé qu'avec l'accord de l'investigateur principal de l'étude (IP)
• Pour la cohorte 3, disposé à subir des biopsies tumorales au départ (dans les 6 semaines suivant le début de l'étude), cycle 2 jour 1 (C2D1) (+/-1 semaine) et au moment de la progression ou de la fin du traitement lorsque cela est possible
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 000/mcL (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes >= 100 000 /mcL (réalisé dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation) (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement)

• Créatinine sérique = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 60 mL/min pour le sujet avec taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement)

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 X LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques (réalisée dans les 10 jours suivant le traitement initiation)
• Albumine >= 2,5 mg/dL (réalisée dans les 10 jours suivant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire

• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser deux méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an

  • La cohorte 1 (recrutement de 6 patients) est destinée aux patients qui avaient une maladie stable (SD) sous létrozole + palbociclib, inscrits sur une version antérieure des critères d'éligibilité pour recevoir du pembrolizumab après avoir obtenu une maladie stable sous létrozole + palbociclib ; ces patients doivent avoir été sous traitement par létrozole et palbociclib pendant 6 mois avec SD selon RECIST 1.1 ; reçu jusqu'à 3 mensonges d'un traitement antérieur, y compris endocrinien et/ou chimiothérapie dans un cadre avancé avant l'initiation du létrozole et du palbociclib ; pas de toxicités de grade 3 sauf alopécie

Critère d'exclusion:

• Patients participant actuellement et recevant un traitement à l'étude ou ayant participé à une étude d'un agent expérimental et ayant reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A déjà reçu du pembrolizumab ou une autre immunothérapie anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou anti-PD-L1
• N'a pas de maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Pour la cohorte 2, reçu > 30 jours de traitement antérieur avec des inhibiteurs de CDK4/6 ou > 60 jours de létrozole avant le dépistage
• Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
• Anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire =< grade 1 ou au départ) pour les événements indésirables (EI) dus aux agents administrés> 4 semaines plus tôt

• Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire =< grade 1 ou au départ) d'EI dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : Les patients atteints de neuropathie de grade 2 =< sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
  • Remarque : Si la patiente a subi une intervention chirurgicale majeure, elle doit s'être suffisamment remise de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse ; les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai ; cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ; la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
• Diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal, obstruction gastro-intestinale (GI) ou carcinomatose abdominale (facteurs de risque connus de perforation intestinale)
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents de maladie cardiovasculaire significative, définie comme : insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) selon la classification fonctionnelle de la NYHA ; angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription ; ou arythmie cardiaque grave
• Anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG), y compris un allongement marqué de l'intervalle QT/QT corrigé (QTc) ([intervalle QT/intervalle QT corrigé], par exemple, une démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 ms), des antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, syndrome de Brugada ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc, ou torsade de pointes (TdP)
• Utilisation concomitante de médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) ou de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
• Antécédents ou preuve actuelle d'une condition, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans l'intérêt du patient de participer, à l'étude avis de l'investigateur traitant
• Enceinte, allaitante ou prévoyant de concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• Hépatite B active connue (p. ex., antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou hépatite C (p. ex., virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude ;

  • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés