Pembrolizumab, endokrin terapi og Palbociclib ved behandling av postmenopausale pasienter med nylig diagnostisert metastatisk stadium IV østrogenreseptor positiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Menn eller kvinner >= 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
• Villig og i stand til å overholde alle aspekter av behandlingsprotokollen

• Postmenopausale pasienter definert av minst ett av følgende kriterier:

  • Tidligere bilateral ooforektomi ELLER amenoréisk i >= 12 måneder (hvis =< 55 år og før kjemoterapi, eller på medisinsk ovarie-ablativ terapi ELLER
  • Tidligere hysterektomi med en eller begge eggstokkene på plass (tidligere hysterektomi der dokumentasjon av bilateral oophorektomi er utilgjengelig OG follikkelstimulerende hormon [FSH] verdier i samsvar med de institusjonelle normale verdiene for postmenopausal tilstand; FSH-nivåer må oppnås innen 28 dager før registrering)
• Tilstedeværelse av målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier: minst 1 lesjon på > 10 mm i langaksediameter for ikke-lymfeknuter eller > 15 mm i kortaksediameter for lymfeknuter som kan måles i serie i henhold til RECIST versjon 1.1 ved bruk av datatomografi, magnetisk resonansavbildning, eller panorama- og nærbildefargefotografering
• Stage IV metastatisk ER+HER2- brystkreft histologisk bevist i henhold til gjeldende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); tillate opptil 30 dager før bruk av CDK4/6-hemmere og opptil 60 dager med letrozol eller andre aromatasehemmere for behandling av metastatisk ER+ brystkreft
• Forventet levealder på >= 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0-2
• Villig til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon; nyinnhentet er definert som en prøve tatt opp til 6 uker (42 dager) før behandlingsstart på dag 1 og dag -28 for kohort 3; forsøkspersoner som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelig eller gjenstand for sikkerhet) kan sende inn en arkivert prøve kun etter avtale fra studiens hovedetterforsker (PI)
• For kohort 3, villig til å gjennomgå tumorbiopsier ved baseline (innen 6 uker etter studiestart), syklus 2 dag 1 (C2D1) (+/-1 uke) og ved progresjonstidspunkt eller behandlingsslutt når det er mulig
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mcL (utført innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Blodplater >= 100 000 /mcL (utført innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering) (utført innen 10 dager etter behandlingsstart)

• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min for personer med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (utført innen 10 dager etter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN (utført innen 10 dager etter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser (utført innen 10 dager etter behandling) initiering)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (utført innen 10 dager etter behandlingsstart)
• International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke to metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin; personer i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år

  • Kohort 1 (tilløp til 6 pasienter) er for pasienter som hadde pågående stabil sykdom (SD) på letrozol + palbociclib, registrert på tidligere versjon av kvalifikasjonskriteriene for å motta pembrolizumab etter å ha oppnådd stabil sykdom på letrozol + palbociclib; disse pasientene må ha vært på behandling med letrozol og palbociclib i 6 måneder med SD per RECIST 1.1; mottatt opptil 3 løgner av tidligere behandling inkludert endokrin og/eller kjemoterapi i avansert setting før oppstart av letrozol og palbociclib; ingen grad 3 toksisitet bortsett fra alopecia

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden deltar og mottar studieterapi eller som har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt og undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Tidligere mottatt pembrolizumab eller annen anti-programmert celledød-1 (PD-1) eller anti-PD-L1 immunterapi
• Har ikke målbar sykdom per RECIST 1.1
• For kohort 2, mottatt > 30 dager med tidligere behandling med CDK4/6-hemmere eller > 60 dager med letrozol før screening
• Diagnostisering av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen
• Kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Tidligere anti-kreft monoklonalt antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller har ikke kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) for uønskede hendelser (AE) på grunn av midler administrert > 4 uker tidligere

• Tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller har ikke blitt frisk (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel

  • Merk: Pasienter med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må hun ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft
• Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
• Historie med interstitiell lungesykdom
• Klinisk aktiv divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon eller abdominal karsinomatose (kjente risikofaktorer for tarmperforasjon)
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Anamnese med betydelig kardiovaskulær sykdom, definert som: kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II i henhold til NYHA funksjonell klassifisering; ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmelding; eller alvorlig hjertearytmi
• Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, inkludert en markert baseline forlenget QT/korrigert QT (QTc) ([QT-intervall/korrigert QT-intervall], f.eks. en gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall > 480 ms), en familie- eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse, eller torsade de pointes (TdP)
• Samtidig bruk av legemidler som er kjent for å være moderate eller sterke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere eller induktorer eller legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta i vurdering fra behandlende etterforsker
• Gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)

• Mottok en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av studieterapi;

  • Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt