Pembrolizumab, endokrin terapi och Palbociclib vid behandling av postmenopausala patienter med nydiagnostiserad metastaserad stadium IV östrogenreceptorpositiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Män eller kvinnor >= 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Villig och kan följa alla aspekter av behandlingsprotokollet

• Postmenopausala patienter definierade av minst ett av följande kriterier:

  • Föregående bilateral ooforektomi ELLER amenorré i >= 12 månader (om =< 55 år och före kemoterapi, eller på medicinsk ovariell ablativ terapi ELLER
  • Tidigare hysterektomi med en eller båda äggstockarna kvar på plats (tidigare hysterektomi där dokumentation av bilateral ooforektomi inte är tillgänglig OCH follikelstimulerande hormon [FSH] värden som överensstämmer med de institutionella normala värdena för postmenopausalt tillstånd; FSH-nivåer måste erhållas inom 28 dagar före registrering)
• Förekomst av mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier: minst 1 lesion på > 10 mm i långaxeldiameter för icke-lymfkörtlar eller > 15 mm i kortaxeldiameter för lymfkörtlar som är seriellt mätbar enligt RECIST version 1.1 med hjälp av datortomografi, magnetisk resonanstomografi, eller panorama- och närbildsfärgfotografering
• Steg IV metastaserad ER+HER2- bröstcancer histologiskt bevisad enligt gällande riktlinjer från American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); tillåt upp till 30 dagar före användning av CDK4/6-hämmare och upp till 60 dagar med letrozol eller andra aromatashämmare för behandling av metastaserad ER+ bröstcancer
• Förväntad livslängd på >= 3 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus (PS) på 0-2
• Villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärna eller excisionsbiopsi av en tumörskada; nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 6 veckor (42 dagar) före behandlingsstart på dag 1 och dag -28 för kohort 3; försökspersoner för vilka nyligen erhållna prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgänglig eller oroad över säkerheten) får lämna in ett arkiverat exemplar endast efter överenskommelse från studiens huvudutredare (PI)
• För kohort 3, villig att genomgå tumörbiopsier vid baslinjen (inom 6 veckor efter studiestart), cykel 2 dag 1 (C2D1) (+/-1 vecka) och vid tidpunkten för progression eller slutet av behandlingen när så är möjligt
• Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1 000/mcL (utförs inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Trombocyter >= 100 000 /mcL (utförs inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietinberoende (EPO) (inom 7 dagar efter bedömning) (utförs inom 10 dagar efter behandlingsstart)

• Serumkreatinin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min för individ med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (utförs inom 10 dagar efter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN (utförs inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN för patienter med levermetastaser (utfördes inom 10 dagar efter behandling initiering)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (utförs inom 10 dagar efter behandlingsstart)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda två metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering; försökspersoner i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år

  • Kohort 1 (tillväxt till 6 patienter) är för patienter som hade pågående stabil sjukdom (SD) på letrozol + palbociclib, inskrivna på tidigare version av behörighetskriterierna för att få pembrolizumab efter att ha erhållit stabil sjukdom på letrozol + palbociclib; dessa patienter måste ha behandlats med letrozol och palbociclib i 6 månader med SD per RECIST 1.1; mottog upp till 3 lögner av tidigare terapi inklusive endokrin och/eller kemoterapi i avancerad miljö innan behandling med letrozol och palbociclib påbörjades; inga grad 3 toxiciteter förutom alopeci

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande deltar och får studieterapi eller som har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt och undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen
• Har tidigare fått pembrolizumab eller annan anti-programmerad celldöd-1 (PD-1) eller anti-PD-L1 immunterapi
• Har ingen mätbar sjukdom per RECIST 1.1
• För kohort 2, fick > 30 dagars tidigare behandling med CDK4/6-hämmare eller > 60 dagars letrozol före screening
• Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandling
• Känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen
• Tidigare anti-cancer monoklonal antikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller har inte återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) för biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats > 4 veckor tidigare

• Tidigare kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller har inte återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  • Obs: Patienter med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste hon ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer
• Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling; detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel); ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Historik av interstitiell lungsjukdom
• Kliniskt aktiv divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion eller bukkarcinomatos (kända riskfaktorer för tarmperforation)
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Historik av betydande kardiovaskulär sjukdom, definierad som: kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II enligt NYHA funktionsklassificering; instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivningen; eller allvarlig hjärtarytmi
• Kliniskt signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, inklusive en markant baslinje förlängd QT/korrigerad QT (QTc) ([QT-intervall/korrigerat QT-intervall], t.ex. en upprepad demonstration av ett QTc-intervall > 480 ms), en familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning, eller torsade de pointes (TdP)
• Samtidig användning av läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare eller inducerare eller läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet
• Historik eller aktuella bevis på tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningens varaktighet, eller inte är i patientens bästa intresse att delta i den behandlande utredarens yttrande
• Gravid, ammar eller väntar på att bli gravida inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)

• Fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi;

  • Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna