Pembrolizumab, endokrin terápia és Palbociclib újonnan diagnosztizált metasztatikus IV stádiumú ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő posztmenopauzás betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Férfiak vagy nők >= 18 éves koruk a beleegyezés aláírásának napján
• Hajlandó és képes megfelelni a kezelési protokoll minden szempontjának

• Posztmenopauzás betegek, akiket a következő kritériumok legalább egyike határoz meg:

  • Korábbi kétoldali petefészek-eltávolítás VAGY amenorrhoeás több mint 12 hónapig (ha = < 55 éves és kemoterápia előtt, vagy orvosi petefészek-ablatív terápia alatt VAGY
  • Korábbi méheltávolítás az egyik vagy mindkét petefészek helyén hagyásával (korábbi méheltávolítás, amelyben a kétoldali petefészek-eltávolítás dokumentálása nem áll rendelkezésre ÉS a tüszőstimuláló hormon [FSH] értékei megfelelnek a menopauza utáni állapot intézményi normálértékeinek; az FSH-szintet 28 napon belül meg kell határozni regisztráció előtt)
• Mérhető betegség jelenléte, amely megfelel a következő kritériumoknak: legalább 1 olyan elváltozás, amelynek a hosszú tengely átmérője > 10 mm a nem nyirokcsomóknál vagy > 15 mm a rövid tengely átmérőjénél a nyirokcsomóknál, amely a RECIST 1.1 verziója szerint sorozatban mérhető számítógépes tomográfiával, mágneses rezonancia képalkotás, vagy színes panoráma és közeli fotózás
• IV. stádiumú metasztatikus ER+HER2 – emlőrák szövettanilag igazolt az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) jelenlegi irányelvei szerint; áttétes ER+ emlőrák kezelésére legfeljebb 30 nappal a CDK4/6 gátlók és legfeljebb 60 napig a letrozol vagy más aromatáz inhibitorok alkalmazása előtt
• Várható élettartam >= 3 hónap
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota (PS) 0-2
• Hajlandó szövetet szolgáltatni egy tumorsérülés újonnan nyert mag- vagy excíziós biopsziájából; az újonnan vett mintát a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 6 héttel (42 nappal) vették az 1. napon és a -28. napon a 3. kohorsz esetében; olyan alanyok, akiknek nem lehet újonnan vett mintát adni (pl. hozzáférhetetlen vagy az alany biztonsági aggályai) csak a vizsgálatvezető (PI) beleegyezésével nyújthatnak be archivált mintát.
• A 3. kohorsz esetében hajlandó daganatbiopszián átesni a kiinduláskor (a vizsgálat kezdetétől számított 6 héten belül), a 2. ciklus 1. napján (C2D1) (+/-1 hét) és a progresszió időpontjában vagy a kezelés végén, ha lehetséges
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000 /mcL (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül elvégezve)
• Vérlemezkék >= 100 000 /mcL (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin (EPO)-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül) (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül elvégezve)

• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 60 ml/perc a betegeknél kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• Szérum összbilirubin = < 1,5-szerese a felső határértéknek VAGY direkt bilirubin =< ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 ULN (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 X ULN VAGY = < 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál (a kezelést követő 10 napon belül végezték el) megindítás, inicializálás)
• Albumin >= 2,5 mg/dl (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.

  • Az 1. kohorsz (6 betegre halmozódik fel) azokra a betegekre vonatkozik, akiknél a letrozol + palbociklib kezelés mellett folyamatban lévő stabil betegség (SD) volt, és akik a pembrolizumab kezelésre való alkalmassági kritérium korábbi verziója szerint vettek részt, miután stabil betegséget szenvedtek letrozol + palbociklib kombinációval; ezeknek a betegeknek 6 hónapig letrozollal és palbociklib-kezelésben kell részesülniük, SD per RECIST 1.1; legfeljebb 3 hazugságot kapott korábbi terápiából, beleértve az endokrin és/vagy kemoterápiát haladó körülmények között a letrozol és a palbociklib kezelés megkezdése előtt; nincs 3. fokozatú toxicitás, kivéve az alopeciát

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik jelenleg részt vesznek és kapnak vizsgálati terápiát, vagy akik részt vettek egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kaptak, vagy használtak és vizsgálóeszközt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Korábban pembrolizumabot vagy más anti-programozott sejthalál-1 (PD-1) vagy anti-PD-L1 immunterápiát kapott
• Nincs mérhető betegsége a RECIST szerint 1.1
• A 2. kohorsz esetében a szűrés előtt > 30 napos CDK4/6 inhibitoros kezelésben vagy > 60 napos letrozol kezelésben részesült.
• Immunhiány diagnózisa, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Ismert aktív tbc (Bacillus tuberculosis)
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Korábbi rákellenes monoklonális antitest (mAb) az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos események (AE) miatt

• Korábbi kemoterápia, célzott kis molekulájú terápia vagy sugárterápia a vizsgálat első napját megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult meg (pl. =< 1. fokozat vagy kiinduláskor) korábban beadott szer miatti nemkívánatos események miatt

  • Megjegyzés: A =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha a beteg nagy műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrák vagy az in situ méhnyakrák
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás; A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálat szerint a progresszióra nincs bizonyíték, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok vannak, és nem használnak szteroidokat legalább 7 napig a próbakezelés előtt; ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás agyhártyagyulladást, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával); a helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
• Intersticiális tüdőbetegség története
• Klinikailag aktív diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás vagy hasi carcinomatosis (a bélperforáció ismert kockázati tényezői)
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések anamnézisében, a következőképpen definiálva: pangásos szívelégtelenség, amely nagyobb, mint a New York Heart Association (NYHA) II. osztálya a NYHA funkcionális besorolása szerint; instabil angina vagy miokardiális infarktus a felvételt követő 6 hónapon belül; vagy súlyos szívritmuszavar
• Klinikailag szignifikáns elektrokardiogram (EKG) eltérés, beleértve a jelentős kiindulási megnyúlt QT-t/korrigált QT-t (QTc) ([QT-intervallum/korrigált QT-intervallum], pl. a QTc-intervallum > 480 ms ismételt kimutatása), családi vagy személyes kórtörténet hosszú vagy rövid QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy ismert QTc-megnyúlás, vagy torsade de pointes (TdP)
• Közepes vagy erős citokróm P450, 3. család, A-alcsalád (CYP3A) inhibitorok vagy induktorok, illetve olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot
• Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a páciens részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a beteg érdekeit a vizsgálatban való részvételben. a kezelő vizsgáló véleménye
• Terhes, szoptató vagy gyermek fogantatását váró a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Humán immunhiány vírus (HIV) ismert kórtörténete (HIV 1/2 antitestek)
• Ismert aktív hepatitis B (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)

• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül;

  • Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek