Pembrolizumab, hormonoterapia i palbocyklib w leczeniu pacjentek po menopauzie z nowo zdiagnozowanym rakiem piersi z przerzutami w stadium IV z dodatnim receptorem estrogenowym

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mężczyźni lub kobiety >= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu leczenia

• Pacjenci po menopauzie zdefiniowani na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników LUB brak miesiączki przez >= 12 miesięcy (jeśli wiek =< 55 lat i przed chemioterapią lub farmakologiczną terapią ablacyjną LUB
  • przebyta histerektomia z pozostawieniem jednego lub obu jajników (poprzednia histerektomia, w przypadku której nie jest dostępna dokumentacja obustronnego wycięcia jajników ORAZ wartości hormonu folikulotropowego [FSH] zgodne z normalnymi wartościami obowiązującymi w placówce dla stanu pomenopauzalnego; poziom FSH należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Obecność mierzalnej choroby spełniającej następujące kryteria: co najmniej 1 zmiana o średnicy > 10 mm w osi długiej dla węzłów innych niż chłonne lub > 15 mm w osi krótkiej dla węzłów chłonnych, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST wersja 1.1 za pomocą tomografii komputerowej, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego lub fotografię panoramiczną i kolorową z bliska
• Rak piersi ER+HER2- z przerzutami w stadium IV potwierdzony histologicznie zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP); do 30 dni przed zastosowaniem inhibitorów CDK4/6 i do 60 dni letrozolu lub innych inhibitorów aromatazy w leczeniu przerzutowego raka piersi ER+
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Chęć dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej; nowo uzyskany jest zdefiniowany jako próbka pobrana do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1 i dniu -28 dla kohorty 3; osoby, od których nie można dostarczyć nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub zagrażające bezpieczeństwu podmiotu) mogą przedłożyć zarchiwizowaną próbkę tylko za zgodą głównego badacza badania (PI)
• Dla Kohorty 3, chętnych do poddania się biopsji guza na początku badania (w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia badania), dnia 1. cyklu 2 (C2D1) (+/-1 tydzień) oraz w czasie progresji lub zakończenia leczenia, jeśli to możliwe
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000 /mcL (wykonana w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000 /mcL (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny) (wykonana w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min u osób z stężenie kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonane w ciągu 10 dni leczenia inicjacja)
• Albumina >= 2,5 mg/dl (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania dwóch metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok

  • Kohorta 1 (naliczana do 6 pacjentów) dotyczy pacjentów z utrzymującą się stabilną chorobą (SD) leczonych letrozolem + palbocyklibem, włączonych do wcześniejszej wersji kryteriów kwalifikujących do otrzymywania pembrolizumabu po uzyskaniu stabilnej choroby podczas leczenia letrozolem + palbocyklibem; ci pacjenci musieli być leczeni letrozolem i palbocyklibem przez 6 miesięcy z SD zgodnie z RECIST 1.1; otrzymał do 3 kłamstw dotyczących wcześniejszej terapii obejmującej leczenie hormonalne i/lub chemioterapię w zaawansowanym stadium przed rozpoczęciem leczenia letrozolem i palbocyklibem; brak toksyczności stopnia 3 z wyjątkiem łysienia

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci obecnie uczestniczący i otrzymujący badaną terapię lub którzy brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używane i badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Wcześniej otrzymany pembrolizumab lub inna immunoterapia anty-programowana śmierć komórki-1 (PD-1) lub anty-PD-L1
• Nie ma mierzalnej choroby zgodnie z RECIST 1.1
• Dla kohorty 2, otrzymującej > 30 dni wcześniejszego leczenia inhibitorami CDK4/6 lub > 60 dni letrozolu przed badaniem przesiewowym
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Wcześniejsze przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub nie powróciło (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) w przypadku zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podanymi > 4 tygodnie wcześniej

• Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub brak poprawy (tj. =< stopień 1 lub na początku badania) z AE z powodu wcześniej podanego środka

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjentka przeszła poważną operację, przed rozpoczęciem terapii musiała odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Historia śródmiąższowej choroby płuc
• Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego lub rakowatość jamy brzusznej (znane czynniki ryzyka perforacji jelita)
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, zdefiniowanej jako: zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA) zgodnie z klasyfikacją czynnościową NYHA; niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia; lub poważne zaburzenia rytmu serca
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym wyraźnie wydłużony odstęp QT/skorygowany odstęp QT (QTc) na początku badania ([odstęp QT/skorygowany odstęp QT], np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 ms), rodzinna lub osobista historia zespół długiego lub krótkiego odstępu QT, zespół Brugadów lub znane wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie lub torsade de pointes (TdP)
• Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) lub leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas jego trwania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii;

  • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone