个性化激酶抑制剂疗法联合化疗治疗初诊急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的 AML 或 ALL，不包括急性早幼粒细胞白血病 (APL)；对于组织学确认，必须在俄勒冈健康与科学大学 (OHSU) 审查骨髓活检和抽吸
• 患者必须是未经治疗的新诊断的 AML 或 ALL；羟基脲将被允许根据临床指示控制外周原始细胞计数，但需要在开始酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 之前停止）；在排除 APL 诊断之前的期间内允许使用全反式维甲酸 (ATRA)；以前的放射治疗是允许的；患者必须被认为有资格接受阿糖胞苷和伊达比星细胞毒性诱导化疗治疗 AML 或高环磷酰胺、地塞米松、多柔比星、硫酸长春新碱 (CVAD) 治疗 ALL；新诊断为 ALL 的患者除了类固醇（即 泼尼松、地塞米松）；在 AML 和 ALL 入组之前和整个入组期间允许鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷
• 对于 AML，受试者的年龄必须在 >= 18 岁和 =< 64 岁之间，对于 ALL，受试者的年龄必须在 >= 18 岁和 =< 64 岁之间
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 总胆红素 < 2.0 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN，并被认为是由于肝细胞功能障碍
• 钾 > 正常下限 (LLN) 或在研究药物首次给药前可通过补充剂纠正
• 镁 > LLN 或在研究药物首次给药前可通过补充剂纠正
• 总钙（针对血清白蛋白校正）>= LLN 或在研究药物首次给药前可通过补充剂校正
• 血清淀粉酶和脂肪酶 =< 1.5 x 机构 ULN
• 国际标准化比值 (INR) =< 2.0 或通过维生素 K 治疗可修正至 2.0
• 校正后的 QT (QTc) =< 450 毫秒。 对于男性或 QTc =< 470 毫秒。 对女性来说
• 肌酐 < 2.0 x ULN
• 没有由研究者确定的具有临床意义的不受控制的感染
• 患者必须能够口服药物

• 具有生育潜力的人必须同意在整个治疗过程中以及研究药物停止后至少 4 周内采取适当的避孕方法

  • 有生育能力的女性必须在开始研究药物给药前 8 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性
• 患者必须愿意接受血液制品输注
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书和健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 文件
• 特定药物的纳入标准

• 达沙替尼

  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）
  • 女性不得哺乳
  • WOCBP 必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明，加上 30 天（排卵周期的持续时间），总共治疗完成后 30 天
  • 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究药物治疗期间加上 90 天（精子周转时间）总共 90 天的治疗完成后遵循避孕方法的说明
  • 无精子症男性和 WOCBP，他们没有异性恋活跃，免于避孕要求；但是，WOCBP 仍必须进行妊娠试验
  • 调查人员应就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性关系的男性受试者提供咨询；调查人员应建议 WOCBP 和与 WOCBP 性活跃的男性受试者使用高效避孕措施；如果始终如一地正确使用，高效避孕方法的失败率将低于 1%
  • 至少，受试者必须同意使用两种避孕方法，一种方法非常有效，另一种方法要么非常有效，要么不太有效

排除标准：

• 经鉴定在天冬氨酸 (D835) 或异亮氨酸 (I836) 残基的密码子中具有 FLT3-ITD 或酪氨酸激酶结构域 (TKD) 点突变的新诊断 AML 患者
• 诊断为费城染色体 (Ph)+ ALL 的患者不符合资格
• 目前正在接受任何其他研究药物的受试者
• 归因于对研究药物或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 允许使用影响细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 系统的药物，但应谨慎使用，具体取决于所使用的特定激酶抑制剂
• 所有外部研究药物和补充剂将由住院药房团队审查和监控；不鼓励患者服用草药和其他补品

• 在未咨询化疗药剂师的情况下，不应为患者开具可能导致 QTc 延长的伴随药物；额外的心电图应该在研究者那里完成？ 确保受试者安全的自由裁量权；普遍认为会增加尖端扭转型室性心动过速风险的药物包括（但不限于）：

  • 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺
  • 胺碘酮、伊布利特、多非利特、索他洛尔
  • 红霉素、克拉霉素
  • 氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、匹莫齐特
  • 西沙必利、苄普地尔、氟哌利多、美沙酮、砒霜、氯喹、多潘立酮、卤泛群、左美沙迪、喷他脒、司帕沙星、利多拉嗪
• 左心室射血分数 < 50%
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于有症状的纽约心脏协会 (NYHA) III 级充血性心力衰竭、不受控制的心绞痛、心肌梗死或中风，入组前 6 个月内，或会限制研究依从性的精神疾病/社交情况要求
• 患有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 诊断的患者被排除在研究之外
• 对本研究中包含的任何激酶抑制剂过敏史
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在研究之外
• 确诊为先天性长 QT 综合征
• 任何与癌症无关的严重出血性疾病病史，包括任何先天性出血性疾病或研究开始后一年内的任何获得性出血性疾病
• 任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
• 患者不得有临床上明显的吸收不良综合征或病史
• 所有患者必须在开始研究药物前 7 天停用抗血小板药物或抗凝剂
• 所有伤口或瘘管未愈合的患者均不应给予血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制性 TKI
• 药物特异性排除标准

• 普纳替尼

  • 患有细胞遗传学“有利风险”AML（核心结合因子白血病）的患者将不会被纳入 ponatinib 组；细胞遗传学和荧光原位杂交 (FISH) 检测可在诊断性骨髓活检后 7 天内确定该亚型
  • 学习后 1 年内有急性胰腺炎病史或有慢性胰腺炎病史
  • 不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯 > 450 mg/dL）

  • 任何心肌梗塞、中风或血运重建病史

    • 任何静脉血栓栓塞病史，包括深静脉血栓形成或肺栓塞，但上肢/导管相关的深静脉血栓形成 (DVT) 已得到充分治疗（导管移除和/或患者抗凝）除外
  • 未控制的高血压（舒张压 > 90 毫米汞柱；收缩压 > 140 毫米汞柱）；高血压患者应在研究开始时接受治疗以控制血压

• 达沙替尼

  • 任何二度或三度心脏传导阻滞史（如果受试者目前有心脏起搏器，则可能符合条件）
  • 已知肺动脉高压
  • 根据提供者的判断，患者可能没有临床上显着的胸腔积液或心包积液

• 索拉非尼

  • 30 天内进行过大手术、开放式活检或重大外伤
  • 不愈合的伤口、溃疡或骨折
  • 血栓或栓塞性静脉或动脉事件，例如脑血管意外，包括过去 6 个月内的短暂性脑缺血发作、动脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞
  • 上肢/线路相关的 DVTs 经过充分治疗（线路移除和/或患者抗凝）符合条件
  • 不受控制的高血压
  • 筛查期间活动性出血
  • 对索拉非尼过敏

• 艾代拉利西布

  • 持续性药物性肝损伤、慢性活动性丙型肝炎（丙型肝炎病毒[HCV]）、慢性活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒[HBV]）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、肝外梗阻胆石症、肝硬化、门静脉高压症或自身免疫性肝炎病史
  • 持续的症状性肺炎
  • 持续的炎症性肠病或自身免疫性结肠炎
  • 在活动性 CMV 筛查试验之前的过去 28 天内进行过巨细胞病毒 (CMV) 感染、治疗或预防
  • 严重过敏反应史，包括过敏反应和表皮坏死松解症

• 芦可替尼

  • 慢性活动性丙型肝炎 (HCV)