Terapia personalizada com inibidores de quinase combinada com quimioterapia no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recém-diagnosticada e leucemia linfoblástica aguda

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter LMA ou LLA confirmada histologicamente, excluindo leucemia promielocítica aguda (LPA); para confirmação histológica, uma biópsia de medula óssea e aspirado devem ser revisados ​​na Oregon Health & Science University (OHSU)
• Os pacientes devem ter LMA ou LLA recém-diagnosticada sem tratamento prévio; a hidroxiureia poderá controlar a contagem de blastos periféricos conforme clinicamente indicado, mas precisaria ser interrompida antes do início do inibidor de tirosina quinase [TKI]); ácido all-trans retinóico (ATRA) é permitido durante o período anterior à exclusão do diagnóstico de APL; tratamento prévio com radiação é permitido; os pacientes devem ser considerados elegíveis para tratamento com quimioterapia de indução citotóxica com citarabina e idarrubicina para LMA ou hiperciclofosfamida, dexametasona, doxorrubicina, sulfato de vincristina (CVAD) para LLA; os pacientes recentemente diagnosticados com ALL não devem ter recebido nenhum tratamento prévio para a ALL, com exceção de esteróides (ou seja, prednisona, dexametasona); metotrexato intratecal ou citarabina, permitido antes e durante o período de inscrição para AML e ALL
• Os indivíduos devem ter idade entre >= 18 anos e =< 64 para AML e > 40 e =< 64 para ALL
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirrubina total < 2,0 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional e acredita-se que seja devido a disfunção hepatocelular
• Potássio > limite inferior do normal (LLN) ou corrigível com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
• Magnésio > LLN ou corrigível com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) >= LLN ou corrigível com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
• Amilase e lipase séricas = < 1,5 x LSN institucional
• Razão normalizada internacional (INR) = < 2,0 ou corrigível para 2,0 com terapia com vitamina K
• QT corrigido (QTc) =< 450 mseg. para homens ou QTc =< 470 mseg. para mulheres
• Creatinina < 2,0 x LSN
• Nenhuma infecção não controlada clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador
• Os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais

• Pessoas com potencial reprodutivo devem concordar com um método anticoncepcional adequado durante o tratamento e por pelo menos 4 semanas após a interrupção do medicamento em estudo

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 8 dias antes do início da administração do medicamento do estudo
• Os pacientes devem estar dispostos a aceitar transfusões de hemoderivados
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e a documentação da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA)
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ESPECÍFICOS DE MEDICAMENTOS

• DASATINIB

  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo
  • As mulheres não devem estar amamentando
  • O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo, mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 30 dias após a conclusão do tratamento
  • Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) para um total de 90 dias após a conclusão do tratamento
  • Homens azoospérmicos e WOCBP, que não são heterossexualmente ativos, estão isentos de requisitos contraceptivos; no entanto, WOCBP ainda deve passar por teste de gravidez
  • Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada; os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de contracepção altamente eficaz; métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta
  • No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz

Critério de exclusão:

• Pacientes com LMA recém-diagnosticados que são identificados com FLT3-ITD ou mutação pontual no domínio da tirosina quinase (TKD) no códon para um resíduo de aspartato (D835) ou isoleucina (I836)
• Pacientes com diagnóstico de cromossomo Filadélfia (Ph)+ ALL não são elegíveis
• Indivíduos que estão atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente do estudo ou a outros agentes usados ​​no estudo
• Drogas que afetam os sistemas do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) são permitidas, mas devem ser usadas com cautela, dependendo do inibidor de quinase específico usado
• Todos os medicamentos e suplementos fora do estudo serão revisados ​​e monitorados pela equipe de farmácia hospitalar; os pacientes serão desencorajados a tomar ervas e suplementos adicionais

• Os pacientes não devem receber prescrição de medicações concomitantes que possam contribuir para QTc prolongado sem consulta com o farmacêutico quimioterápico; ECGs adicionais devem ser feitos na casa do investigador discrição para garantir a segurança do sujeito; drogas geralmente aceitas para aumentar o risco de Torsades de Pointes, incluem (mas não se limitam a):

  • Quinidina, procainamida, disopiramida
  • Amiodarona, ibutilida, dofetilida, sotalol
  • Eritromicina, claritromicina
  • Clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • Cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva classe III sintomática da New York Heart Association (NYHA), angina pectoris não controlada, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da inscrição, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos
• Pacientes com diagnóstico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos do estudo
• História de hipersensibilidade a qualquer um dos inibidores da quinase incluídos neste estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas do estudo
• Síndrome do QT longo congênita diagnosticada
• Qualquer histórico de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo qualquer distúrbio hemorrágico congênito ou qualquer distúrbio hemorrágico adquirido dentro de um ano do início do estudo
• Qualquer história de arritmia ventricular clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsade de pointes)
• Os pacientes não devem ter histórico ou síndrome de má absorção clinicamente significativa
• Todos os pacientes devem descontinuar agentes antiplaquetários ou anticoagulantes 7 dias antes do início do medicamento do estudo
• Todos os pacientes com feridas não cicatrizadas ou fístulas não devem receber fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) inibidor de TKIs
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE MEDICAMENTOS

• PONATINIB

  • Pacientes com LMA de "risco favorável" citogeneticamente (leucemias com fator de ligação ao núcleo) não serão inscritos no braço de ponatinibe; testes com citogenética e hibridização in situ fluorescente (FISH) podem estabelecer esse subtipo dentro de 7 dias após a biópsia diagnóstica da medula óssea
  • História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica
  • Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos > 450 mg/dL)

  • Qualquer história de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou revascularização

    • Qualquer história de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, com exceção de trombose venosa profunda (TVPs) associada à extremidade superior/linha que são adequadamente tratadas (linha removida e/ou paciente anticoagulado)
  • hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg); pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial

• DASATINIB

  • Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o indivíduo tiver atualmente um marca-passo)
  • Hipertensão arterial pulmonar conhecida
  • Os pacientes podem não ter derrame pleural ou pericárdico clinicamente significativo, a critério do provedor

• SORAFENIB

  • Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa em 30 dias
  • Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
  • Eventos venosos ou arteriais trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios, trombose arterial, trombose venosa profunda e embolia pulmonar nos últimos 6 meses
  • TVPs associadas à extremidade superior/linha que são adequadamente tratadas (linha removida e/ou paciente anticoagulado) são elegíveis
  • hipertensão descontrolada
  • Sangramento ativo durante a triagem
  • Hipersensibilidade ao sorafenibe

• Idelalisibe

  • Lesão hepática contínua induzida por drogas, hepatite C ativa crônica (vírus da hepatite C [HCV]), hepatite B ativa crônica (vírus da hepatite B [HBV]), doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática causada por colelitíase, cirrose hepática, hipertensão portal ou história de hepatite autoimune
  • Pneumonite sintomática em curso
  • Doença inflamatória intestinal em curso ou colite autoimune
  • Infecção, tratamento ou profilaxia por citomegalovírus (CMV) em andamento nos últimos 28 dias antes do teste de triagem para CMV ativo
  • História de reação alérgica grave, incluindo anafilaxia e necrólise epidérmica

• Ruxolitinibe

  • Hepatite C crônica ativa (VHC)